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Título: Processo de remediação enzimática de agentes dos nervos: cálculos de ancoramento molecular e mecanismo de reação
Título Alternativo: Enzymatic remediation process of nerve agents: molecular docking and reaction mechanism calculations
Autor(es): Castro, Alexandre Alves de
Lattes: http://lattes.cnpq.br/3600712594318151
Orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Membro da banca: Mancini, Daiana Teixeira
Membro da banca: Caetano, Melissa Soares
Membro da banca: Ramalho, Teodorico de Castro
Assunto: Compostos organofosforados – Toxicologia
Enzimas – Fosfotriesterase
Enzimas – Paraoxonase sérica humana 1
Organophosphorus compounds – Toxicology
Enzymes – Phosphotriesterase
Enzymes – Human Serum Paraoxonase 1
Data de Defesa: 20-Dez-2016
Data de publicação: 31-Jan-2017
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Referência: CASTRO, A. A. de. Processo de remediação enzimática de agentes dos nervos: cálculos de ancoramento molecular e mecanismo de reação. 2017. 150 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2016.
Resumo: Durante a 2ª Guerra Mundial, foram desenvolvidos agentes organofosforados (OP) com ação neurotóxica, e que serviram de base para o desenvolvimento de estruturas empregadas hoje na indústria agrícola, como pesticidas. Dentre os agentes neurotóxicos, têm-se as armas químicas Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) e VX. A toxicidade desses compostos é decorrente da inibição da Acetilcolinesterase (AChE), a enzima responsável pela hidrólise do neurotransmissor Acetilcolina (ACh). Duas das enzimas caracterizadas com potencial de degradar OP é a Fosfotriesterase (PTE) e a Paraoxonase sérica humana 1 (HuPON1). Essas enzimas têm gerado considerável interesse para aplicações de desintoxicação rápida e completa. Em razão da importância dos métodos de biorremediação para a intoxicação causada por OP, neste trabalho, objetivou-se estudar o modo de interação dessas enzimas com diferentes agentes neurotóxicos, levando em conta as isomerias “Rp” e “Sp” para cada composto. Foram utilizadas técnicas de Docking Molecular, Modelagem por homologia, Dinâmica Molecular (MD) e QM/MM. No caso da PTE, seu centro metálico também foi modificado e, de acordo com os cálculos teóricos, trouxe benefícios em relação ao aumento de sua atividade catalítica. Para a HuPON1, em adição à enzima nativa, os cálculos também foram desenvolvidos para duas enzimas mutantes. As investigações computacionais forneceram informações importantes e relevantes para o melhor entendimento da atuação da PTE bacteriana e PON1 humana em agentes dos nervos OP.
Abstract: During World War II, organophosphorus agents (OP) with neurotoxic action were developed and used as the basis for the development of structures used today in the agricultural industry, such as pesticides. Among the neurotoxic agents there are the chemical weapons Tabun (GA), Sarin (GB), Soman (GD) and VX. The toxicity of these compounds is due to inhibition of Acetylcholinesterase (AChE), the enzyme responsible for the hydrolysis of the Acetylcholine (ACh) neurotransmitter. Two of the enzymes characterized with potential to degrade OP are Phosphotriesterase (PTE) and the Human Serum Paraoxonase 1 (HuPON1). These enzymes have generated considerable interest for rapid and complete detoxification applications. Due to the importance of bioremediation methods for the intoxication caused by OP, this work aims to study the interaction of these enzymes with different neurotoxic agents, taking into account the "Rp" and "Sp" isomers for each compound. Molecular Docking, Homology modeling, Molecular Dynamics (MD) and QM/MM techniques were used. In the case of PTE, its metallic center was also modified, and according to the theoretical calculations, it brought about benefits in relation to the increase of its catalytic activity. For HuPON1, in addition to the wild-type enzyme, the calculations were also developed for two mutant enzymes. The computational investigations provided important and relevant data for a better understanding of the bacterial PTE and human PON1 performance in OP nerve agents.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/12222
Publicador: Universidade Federal de Lavras
Idioma: por
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