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Título: Estudos computacionais de potenciais inibidores da enzima N-Miristoiltransferase de Plasmodium falciparum e Leishmania donovani
Título Alternativo: Computational studies of potential inhibitors of enzyme N-Miristoiltransferase of Plasmodium falciparum and Leishmania donovani
Autor(es): Garcia, Letícia Santos
Lattes: http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4424893T2
Orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Membro da banca: Borges, Cleber Nogueira
Membro da banca: Rocha, Marcus Vinícius Juliaci
Membro da banca: Caetano, Melissa Soares
Membro da banca: Ramalho, Teodorico de Castro
Assunto: Plasmodium falciparum
Malária
Leishmaniose
Protozoários
Parasitas
Leishmaniasis
Protozoa
Data de Defesa: 28-Mar-2017
Data de publicação: 29-Mai-2017
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Referência: GARCIA, L. S. Estudos computacionais de potenciais inibidores da enzima N-Miristoiltransferase de Plasmodium falciparum e Leishmania donovani. 2017. 106 p. Tese (Doutorado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2017.
Resumo: A malária e a leishmaniose são doenças negligenciadas que atingem milhares de pessoas em todo o mundo. A malária é uma doença causada por protozoários do gênero Plasmodium. Nos últimos anos têm-se verificado a resistência do parasita a diversos medicamentos, incluindo o fármaco de primeira escolha para o tratamento da doença. Já a leishmaniose é provocada por protozoários parasitas do gênero Leishmania e a quimioterapia para esta doença também é insatisfatória, apresentando diversos efeitos colaterais, alta toxicidade e custo elevado. A Nmiristoilação de proteínas é catalisada pela N-miristoiltransferase (NMT), um alvo essencial para Plasmodium falciparum e Leishmania donovani. Com o objetivo de estudar novos inibidores da NMT, a análise quantitativa da relação estrutura-atividade na quarta dimensão foi empregada. No trabalho da malária foram utilizados 83 compostos e realizados dez alinhamentos. Este trabalho sugeriu uma boa correlação com os resultados experimentais além de permitir o planejamento de novos inibidores da NMT do Plasmodium falciparum. Já o trabalho da leishmaniose foi aplicado a uma série de 77 inibidores da NMT de Leishmania donovani. Em seguida, foram propostos três novos compostos utilizando os modelos gerados. Adicionalmente, foi realizado um estudo de ancoramento molecular para investigar as afinidades de ligação e os modos de interação entre os compostos propostos e o sítio ativo da NMT. Além disso, foi realizada uma avaliação de ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) dos potenciais inibidores que demonstraram propriedades farmacocinéticas satisfatórias.
Abstract: Malaria and leishmaniasis are neglected diseases that afflect thousands of people worldwide. Malaria is a disease caused by protozoa of the genus Plasmodium. In recent years the resistance of the parasite to several drugs, including the drug of first choice for the treatment of the disease, has been verified. Leishmaniasis is caused by protozoan parasites of the genus Leishmania and chemotherapy for this disease is also unsatisfactory, presenting several side effects, high toxicity and high cost. N-myristoylation of proteins is catalyzed by N-myristoyltransferase (NMT), an essential target for Plasmodium falciparum and Leishmania donovani. In order to study new NMT inhibitors, quantitative analysis of the structure-activity relationship in the fourth dimension was used. In the work of malaria, 83 compounds were used and ten alignments were performed. This work suggested a good correlation with the experimental results, besides allowing the planning of new inhibitors of Plasmodium falciparum NMT. Already the work of leishmaniasis was applied to a series of 77 NMT inhibitors of Leishmania donovani. Then, three new compounds were proposed using the generated models. In addition, molecular docking was performed to investigate the binding affinities and interaction modes between the proposed compounds and the NMT active site. Furthermore, an ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) evaluation was performed and potential inhibitors demonstrated satisfactory pharmacokinetic properties.
Informações adicionais: Arquivo retido, a pedido do(a) autor(a), até maio de 2018.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/13117
Publicador: Universidade Federal de Lavras
Idioma: por
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