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Título: Estudos computacionais de potenciais inibidores da enzima nucleosídeo hidrolase de Brucella suis
Título Alternativo: Computationa studies of potential inhibitors of the enzyme nucleoside hydrolase from Brucella suis
Autor(es): Mancini, Daiana Teixeira
Orientador: Ramalho, Teodorico de Castro
Coorientador(es): Franca, Tanos Celmar Costa
Membro da banca: Freitas, Matheus Puggina de
Anconi, Cleber Paulo Andrada
Rennó, Magdalena Nascimento
Área de concentração: Agroquímica e Agrobioquímica
Assunto: Nucleosídeo hidrolase
Brucella suis
Ancoramento molecular
Dinâmica molecular
Modelagem por homologia
Guerra biológica
Nucleoside hydrolase
Molecular docking
Molecular dynamics
Homology modeling
Biological warfare
Data de Defesa: 25-Fev-2011
Data de publicação: 31-Jul-2014
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Referência: MANCINI, D. T. Estudos computacionais de potenciais inibidores da enzima nucleosídeo hidrolase de Brucella suis. 2011. 159 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2011.
Resumo: A brucelose é uma zoonose causada por bactérias do gênero Brucella. Apesar da disponibilidade de quimioterapia contra esta doença, o risco de resistência contra esses fármacos está sempre presente. Considerando o risco que esta bactéria pode representar como agente de guerra biológica, é imperativa a descoberta de novos alvos terapêuticos e o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da brucelose. A enzima nucleosídeo hidrolase (NH) se encontra largamente distribuída na natureza e, por não ter sido encontrada ainda em mamíferos, tem sido vista como um alvo ideal para a quimioterapia seletiva de doenças parasitárias e bacterianas. Com base nisso, foi proposta neste trabalho a estrutura tridimensional da NH de Brucella suis (BsNH), construída através de modelagem por homologia, como alvo molecular para o planejamento de novos fármacos contra a brucelose. Foram realizados também estudos por ancoramento molecular, visando analisar o modo de interação, dos substratos naturais e de 4 inibidores, conhecidos da NH de Chritidia fasciculata (CfNH), no sítio ativo da BsNH. Posteriormente, foram realizadas simulações por dinâmica molecular (DM) para checar os resultados do ancoramento e selecionar os inibidores mais promissores como protótipos para o planejamento de potenciais inibidores para a BsNH. Neste trabalho também foram realizados estudos por ancoramento e dinâmica molecular destes inibidores e substratos naturais com a enzima CfNH, a fim de validar o protocolo utilizado. Devido a grande similaridade sequencial entre a enzima molde e a enzima alvo (45,1%), foi possível construir um modelo para a BsNH com uma exelente qualidade estereoquímica. Os resultados de ancoramento, além de corroborar com os de dinâmica, sugerem uma boa correlação com os resultados experimentais dos ligantes. Também foi observado que os inibidores de CfNH podem vir a ser excelentes inibidores da BsNH.
Brucellosis is a zoonosis caused by bacteria of the genus Brucella. Despite the availability of chemotherapy against this disease today, the risk of resistance against these drugs is always present. Considering further the risk that this bacteria represents a biological warfare agent, it is imperative the search for new therapeutic targets and the development of new drugs agaisnt brucellosis. The enzyme nucleoside hydrolase (NH) is largely found in nature but not in mammals being, for this reason, seen as an ideal target to selective chemotherapy against parasitic and bacterial diseases. In line with this, was proposed in this work the three-dimensional structure of the NH from B.suis (BsNH), built through homology modeling, as a molecular target to the design of new drugs against brucelose. Further molecular docking studies, aiming to analyze the binding mode of the natural substrates and 4 known inhibitors of Chritidia fasciculata NH (CfNH) in the active site of BsNH were also performed. Subsequently, we carried out Molecular Dynamics (MD) simulations in order to check the docking results and select the most promising inhibitors as lead compounds to the design of potential inhibitors to BsNH. Additional docking and MD studies of these inhibitors and natural substrates with the CfNH were also performed in order to validate the protocol used. Due to the large sequence similarity between template and target (45,1%), it was possible to build a model to BsNH with an excellent stereochemical quality. Docking results, besides corroborating with the MD simulations, suggested a good correlation with experimental results. We also observed that CfNH inhibitors could, as well, be excellent BsNH inhibitors.
Informações adicionais: Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de concentração em Agroquímica e Agrobioquímica, para a obtenção do título de Mestre.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/1912
Publicador: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
Idioma: pt_BR
Aparece nas coleções: DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)

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