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Título: Estudos de correlações quantitativas estrutura-atividade entre inibidores não esteroidais da aromatase humana
Título(s) alternativo(s): Structure activity studies of correlations between non-steroidal inhibitors of human Aromatase
Autor : Freitas, Elisângela Alves de
Primeiro orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Primeiro membro da banca: Ramalho, Teodorico de Castro
Bertolucci, Suzan Kelly Vilela
Área de concentração: Agroquímica
Palavras-chave: QSAR-5D
QSAR-6D
Enzima aromatase
Câncer de mama
Química medicinal
5D-QSAR
6D-QSAR
Enzyme aromatase
Breast cancer
Medicinal chemistry
Data da publicação: 1-Ago-2014
Referência: FREITAS, E. A. de. Estudos de correlações quantitativas estrutura-atividade entre inibidores não esteroidais da aromatase humana. 2011. 74 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2011.
Resumo: O câncer é uma doença com alto índice de mortalidade atingindo pessoas de diferentes raças, costumes, condições financeiras e sociais. Entre as mulheres o câncer de mama é o tipo mais comum. No Brasil, o número de novos casos deste tipo de câncer esperados para 2010 e 2011 é de 49.240, com um risco de 49 casos a cada 100 mil mulheres, consoante estudos realizados pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA). Compostos não esteroidais têm sido estudados para o tratamento de câncer de mama hormônio-dependente em mulheres na pós-menopausa. Esses compostos são capazes de inibir a ação da enzima aromatase, que produz estrogênio, um hormônio altamente relacionado com o crescimento do tumor. Estudos de correlações quantitativas estrutura-atividade (QSAR) foram realizados usando QSAR-5D (RAPTOR, Receptor as Poly Tier Object Representation) e QSAR-6D (QUASAR, The quase-atomistic receptor modeling), permitindo sugerir características relacionadas ao sítio de ligação da aromatase para o desenvolvimento e/ou aperfeiçoamento de fármacos para tratamento do câncer de mama. Foram selecionados 43 compostos não esteroidais, divididos em 35 compostos para o grupo de treinamento e 08 compostos para o grupo de teste. O software Symposar gerou um conjunto de conformações para cada ligante e seu alinhamento. Do software Raptor obteve-se do melhor modelo um R2 (desvio médio) de 0,750 e capacidade preditiva de 72,1% (q2) para o grupo de treinamento. A partir do grupo de teste validou-se externamente o modelo obtendo-se um r2 preditivo de 0,791. Do software Quasar obteve-se do melhor modelo R2 (desvio médio) de 0,772 e capacidade preditiva de 73,60% (q2) para o grupo de treinamento. A partir do grupo de teste validou-se externamente o modelo obtendo-se um r2 preditivo de 0,791. Os estudos de QSAR 5D e 6D demonstraram consenso sobre as regiões hidrofóbicas do sítio ativo da enzima. Substituições polares na posição R3 de compostos análogos ao YM511 e a substituintes polares na posição R2 de compostos análogos ao Letrozol podem potencializá-los, mantendo assim o grupo triazol, benzil e ciano. De acordo com os resultados os modelos obtidos abrangem importantes aspectos os quais podem ser aplicados na modificação estrutural ou no desenvolvimento de novos inibidores da enzima aromatase.
Cancer is a disease with a high mortality rate affecting people of different races, customs and social classes. Among women, breast cancer is the most common type. In Brazil the number of new cases of cancer expected in 2010 and 2011 is 49,240, with a risk of 49 cases per 100,000 women, according to studies by the National Cancer Institute (INCA). Non-steroidal compounds have been studied for the treatment of hormone-dependent breast cancer in postmenopausal women. These compounds are able to inhibit the enzyme aromatase which produces estrogen, a hormone that is highly correlated with tumor growth. Quantitative structure-activity relationship studies (QSAR) were performed using 5D-QSAR (RAPTOR, Receptor As Poly Tier Object Representation) and 6D-QSAR (QUASAR, The quasi-atomistic receptor modeling), suggesting features that are related to the binding site for the enzyme aromatase development and/or enhancement of medicines for the treatment of breast cancer. Forty three non-steroidal compounds were selected, divided into thirty five compounds for the training group and eight compounds for the test group. The Symposar software generated a group of conformations for each ligand and its alignment. From the Raptor software it was concluded from the best model a R2 (mean deviation) of 0.750 and a predictive capacity of 72.1% (q2) for the training group. From the test group, the model was externally validated by obtaining a predictive r2 of 0.791. The Quasar software presented from the best model a R2 (mean deviation) of 0.772 and a predictive ability of 73.60% (q2) for the training group. In regards to the testing group, the model was externally validated by obtaining a predictive r2 0.791. The QSAR studies 5D and 6D showed consensus on the hydrophobic regions of the active site of the enzyme c. Polar substitutions at the R3 position of compounds analogous to YM511 and polar substituents at the R2 position of compounds, analogous to Letrozole can enhance them, thus keeping the triazole group, benzyl and cyano. According to the results obtained, the models cover important aspects which can be applied to structural change or development of new inhibitors of the enzyme aromatase.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/1948
Publicador: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
Idioma: pt_BR
Aparece nas coleções:DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)



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