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Please use this identifier to cite or link to this item: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/1967

Title: Modelagem Mia-Qsar das atividades biológicas de inibidores de fosfodiesterase tipo-5
Other Titles: MIA-QSAR MODELING biological activity of inhibitors of phosphodiesterase type-5
???metadata.dc.creator???: Antunes, João Eustáquio
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Freitas, Matheus Puggina de
???metadata.dc.contributor.referee1???: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Chalfun Junior, Antonio
???metadata.dc.description.concentration???: Agroquímica
Keywords: Disfunção erétil
MIA-QSAR
PLS
Docking
Inibidores da Fosfodiesterase tipo-5
Erectile dysfunction
Inhibitors of phosphodiesterase type-5
???metadata.dc.date.submitted???: 16-Feb-2009
Issue Date: 1-Aug-2014
Citation: ANTUNES, J. E. Modelagem MIA-QSAR das atividades biológicas de inibidores de fosfodiesterase tipo-5. 2009. 104 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2009.
???metadata.dc.description.resumo???: A aplicação de modelos teóricos para representar e manipular as estruturas de moléculas, estudar reações químicas e estabelecer relações entre a estrutura e propriedades da matéria constitui o domínio de atuação da modelagem molecular. Neste contexto, vários métodos de modelagem molecular são desenvolvidos e devem ser testados e validados quanto à sua aplicabilidade. Na primeira parte do trabalho, avaliou-se um método de modelagem molecular que relaciona quantitativamente a estrutura química com a atividade biológica, por meio de uma análise multivariada de imagem (MIA-QSAR). O modelo foi construído a partir de uma série de inibidores da fosfodiesterase tipo-5 (PDE-5), compostos úteis para o tratamento da disfunção erétil e comparado com outros métodos da literatura. A calibração e a validação do modelo foram realizadas por meio de regressão por mínimos quadrados parciais (PLS), apresentando alta correlação entre dados experimentais e valores estimados pelo modelo. Dessa forma, o modelo construído foi comprovado ser tão eficiente quanto os de outros métodos mais sofisticados, como CoMFA e CoMSIA, mostrando ser uma alternativa vantajosa, em vários aspectos, na área de QSAR. Na segunda parte do estudo, o método MIA-QSAR foi avaliado na prática para predizer a potência inibitória de novos inibidores da fosfodiesterase tipo-5. Um conjunto de moléculas derivadas das estruturas do sildenafil (Viagra®), vardenafil (Levitra®) e tadalafil (Cialis®) foi usado na construção do modelo MIA-QSAR. Após calibração e validação do modelo construído, novos compostos foram propostos e suas atividades biológicas foram estimadas. Seis novos compostos apresentaram-se promissores, de acordo com a modelagem, exibindo elevadas capacidades inibitórias calculadas da fosfodiesterase, tanto quanto os compostos de referência (sildenafil, vardenafil e tadalafil). Um estudo de docking foi realizado para avaliar a afinidade entre os compostos mais potentes e a enzima PDE-5, tendo dois novos compostos sido acrescentados aos outros seis para serem submetidos ao processo de docking. A energia de interação entre os compostos propostos e os de referência foi bastante semelhante, mostrando boa afinidade pela enzima. Os oitos compostos propostos e mais os compostos de referência foram submetidos aos estudos dos parâmetros farmacocinéticos ADME-TOX (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) pelo uso das ferramentas ADME-Box e Tox-Box do software PharmaAlgorithms. Os resultados mostraram que os compostos propostos, especialmente dois deles, apresentaram parâmetros de absorção e toxicidade satisfatórios, comparáveis ou até melhores do que os fármacos de referência. O método MIA-QSAR mostrou ser tão eficiente quanto outros métodos QSAR baseados na estrutura do ligante e apresentou boa capacidade de estimar a atividade biológica de novos compostos inibidores da fosfodiesterase tipo 5. Pelo uso de outros recursos da química computacional, este estudo foi capaz de propor novos compostos, como drogas, exemplificando a eficiência da química computacional como ferramenta para a redução de tempo e de custo na elaboração de novos fármacos.
The use of theoretical models to represent and manipulate molecular structures, study chemical reactions and establish relationships between structure and matter properties constitutes the field of application of molecular modeling. In this context, several molecular modeling methods have been developed and should be tested and validated in regard to its applicability. In the first part of this work, a molecular modeling method, which correlates quantitatively a chemical structure with its biological activity through multivariate image analysis (MIA-QSAR), was evaluated. A model was built from a series of phosphodiesterase type-5 (PDE-5) inhibitors, useful compounds for the treatment of erectile dysfunction, and then compared with other methods of literature. Model calibration and validation was achieved through partial least squares (PLS) regression, demonstrating a high correlation between experimental and calculated data. Therefore, the model built was proved to be as efficient as the most sophisticated methods available today, such as CoMFA and CoMSIA, showing to be an advantageous alternative in many aspects in QSAR. In the second part, the MIA-QSAR method was evaluated in practice, to predict the inhibitory potency of novel phosphodiesterase type-5 inhibitors. A set of compounds derived from the structures of Sildenafil (Viagra®), Vardenafil (Levitra®) and Tadalafil (Cialis®) was used in the building of the MIA-QSAR model. After model calibration and validation, new compounds were proposed and their activities estimated. From this pool, six new chemical structures showed to be promising drug-like compounds, because they exhibited high calculated inhibition toward PDE-5, such as the reference compounds (Sildenafil, Vardenafil and Tadalafil). A docking study was carried out to evaluate the affinity of the proposed compounds with the PDE-5 enzyme, and two additional compounds were submitted to the docking process. The interaction energies of the proposed and reference compounds were similar, showing good affinity toward the enzyme. The eight proposed compounds, plus the reference ones, were submitted to pharmacokinetic ADME-Tox studies (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity) by using the ADME and Tox boxes of the PharmaAlgorithms program. The results showed that the predicted compounds, especially two of them, presented satisfactory absorption and toxicity parameters, comparable or even better than the reference drugs. The MIA-QSAR method was shown to be as efficient as other ligand-based QSAR methods, demonstrating a great ability to estimate the biological activities of new PDE-5 inhibitors. By using different computational resources, this study was capable to propose new drugs, exemplifying the efficiency of computational chemistry as a tool to reduce time and cost during in the development of new drugs.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/1967
Publisher: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
???metadata.dc.language???: pt_BR
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