1. RI UFLA
  2. Programas de Pós-Graduação - Teses e Dissertações
  3. Agroquímica - Mestrado (Dissertações)
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dc.creatorGuimarães, Maria Carolina-
dc.date.accessioned2014-08-11T20:57:33Z-
dc.date.available2014-02-26-
dc.date.available2014-08-11T20:57:33Z-
dc.date.copyright2014-
dc.date.issued2014-
dc.date.submitted2014-02-26-
dc.identifier.citationGUIMARÃES, M. C. Planejamento computacional de compostos anti-HIV-1 com múltiplos alvos. 2014. 119 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2014.pt_BR
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/2561-
dc.descriptionDissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, para a obtenção do título de Mestre.pt_BR
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)pt_BR
dc.languagept_BRpt_BR
dc.publisherUNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRASpt_BR
dc.rightsacesso abertopt_BR
dc.subjectAntirretroviralpt_BR
dc.subjectTranscriptase reversapt_BR
dc.subjectMúltiplo alvopt_BR
dc.subjectQSARpt_BR
dc.subjectMIA-QSARpt_BR
dc.subjectAntiretroviral drugspt_BR
dc.subjectReverse transcriptasept_BR
dc.subjectMultiple targetspt_BR
dc.titlePlanejamento computacional de compostos anti-HIV-1 com múltiplos alvospt_BR
dc.typedissertaçãopt_BR
dc.publisher.programDQI - Programa de Pós-graduaçãopt_BR
dc.publisher.initialsUFLApt_BR
dc.publisher.countryBRASILpt_BR
dc.description.concentrationAgroquímicapt_BR
dc.contributor.advisor1Freitas, Matheus Puggina de-
dc.contributor.referee1Cunha, Elaine Fontes Ferreira da-
dc.contributor.referee1Caetano, Melissa Soares-
dc.description.resumoCompostos anti-HIV-1 compreendem inibidores de alguns alvos biológicos diferentes, tais como as enzimas HIV-protease, integrase e transcriptase reversa, assim como proteínas de fusão ou entrada, visando reduzir ou bloquear a replicação do vírus HIV no organismo infectado. Atualmente, a terapia medicamentosa se dá pela combinação de fármacos administrados como coquetéis inibidores das diferentes etapas da replicação viral. Com o objetivo de propor compostos anti-HIV-1 com múltiplos alvos como alternativa para um tratamento menos exaustivo, foram desenvolvidos modelos MIA-QSAR para compostos com atividade denominada anti-HIV-1 frente às células da linhagem MT4 (modelo 1) e inibidores da enzima transcriptase reversa (modelo 2) que apresentaram resultados estatísticos satisfatórios obtidos das análises, sendo para o modelo 1 r²cal de 0,934, q² de 0,677 e r²teste de 0,639 e, para o modelo 2 r²cal de 0,910, q² de 0,663 e r²teste de 0,667. Em razão da similaridade estrutural entre os compostos destas duas classes, novos compostos (A-F) foram propostos, os quais tiveram suas bioatividades preditas pelos modelos construídos, além de passarem por estudos de ancoramento molecular (docking) para validar tais predições. Um novo composto proposto, B, apresentou-se como um promissor agente com múltiplos alvos, com elevado valor predito de pIC50 (8,69) e docking score (-129,7 kcal mol-1) maior ou semelhante aos demais compostos, além de ligações de hidrogênio adicionais com os resíduos de aminoácidos Lys-101, Lys-103 e Tyr-318 da enzima transcriptase reversa, bem como interação π-stacking com Tyr-188. Análises teóricas preliminares dos parâmetros farmacocinéticos evidenciaram os compostos A e B como comparáveis aos melhores compostos das 3 séries (compostos 112 e 113), podendo ser bem absorvidos, distribuídos, metabolizados e excretados.pt_BR
dc.description.resumoHIV-1 inhibitors include compounds of some different biological targets, such as the HIV protease, reverse transcriptase and integrase enzymes, as well as fusion or entrance proteins, to reduce or block the replication of the HIV virus in the infected organism. Currently, drug therapy is given by the combination of drugs administered as cocktails of inhibitors of the different stages of viral replication. With the aim of proposing anti-HIV-1 compounds with multiple target as an alternative to improve the treatment, MIA-QSAR models were developed for compounds with anti-HIV-1 activity towards the MT4 cell line (model 1) and inhibitors of the reverse transcriptase enzyme (model 2), giving satisfactory statistical results, that is, Model 1 with r²cal of 0.934 , q² of 0.677 and r²test of 0.639, while for Model 2 r²cal of 0.910 , q² = 0.663 and r²test 0.667. Given the structural similarity between the compounds of these two classes, new compounds (A-F) were proposed and their bioactivities were estimated by the QSAR models, and additional docking studies were performed to validate these predictions. The proposed compound B was calculated to be a promising agent toward multiple targets due to its high predicted pIC50 value (8.69) and docking score (-129.7 kcal mol - 1), which are larger than or similar to other compounds, possibly because of hydrogen bonding with the amino acid residues Lys-101, Lys -103 and Tyr-318 of the reverse transcriptase enzyme and π-stacking interactions with Tyr-188. Preliminary theoretical analysis of pharmacokinetic parameters showed that compounds A and B are comparable to the best compounds of each class (compounds 112 and 113) and, therefore, they are expected to be well absorbed, distributed, metabolized and excreted.pt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ_NÃO_INFORMADOpt_BR
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