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Título: Relationships between conformational analysis and QSAR: the cases for the volatile anesthetic isoflurane and for a xylulokinase enzyme ligand
Título(s) alternativo(s): Relações entre análise conformacional e QSAR: o caso do anestésico volátil isoflurano e um ligante da enzima xiluloquinase
Autor : Guimarães, Maria Carolina
Primeiro orientador: Freitas, Matheus Puggina de
Primeiro membro da banca: Caetano, Melissa Soares
Segundo membro da banca: Cardoso, Maria das Graças
Terceiro membro da banca: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Quarto membro da banca: Mancini, Daiana Teixeira
Palavras-chave: Moléculas – Modelos
Descritores moleculares
Análise conformacional
Molecules – Models
Molecular descriptors
Conformational analysis
Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR-3D)
Data da publicação: 22-Nov-2017
Agência(s) de fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal do Ensino Superior (CAPES)
Referência: GUIMARÃES, M. C. Relationships between conformational analysis and QSAR: the cases for the volatile anesthetic isoflurane and for a xylulokinase enzyme ligand. 2017. 104 p. Tese (Doutorado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2017.
Resumo: A conformação bioativa das moléculas de um conjunto de dados usado em Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR-3D, é, geralmente, desconhecida. Nesse caso, o uso de descritores moleculares obtidos a partir de estruturas químicas otimizadas em um ambiente livre do receptor pode induzir a erros de predição do modelo e de interpretação de seus resultados. Atualmente, a metodologia QSAR-3D tem sido a mais utilizada, embora considere apenas o fato de que a estabilidade da molécula isolada é governada por interações intramoleculares, diferente do que acontece no meio biológico. Diante disso, o presente trabalho foi realizado com a finalidade avaliar quão imprescindíveis são os descritores 3D na produção de modelos QSAR com poder de predição elevado, por meio da comparação com uma técnica QSAR genuinamente bidimensional, a qual tem se mostrado altamente preditiva e de baixo custo computacional, no que se refere à memória e ao espaço em disco. Assim, após a análise conformacional do anestésico inalatório isoflurano e a comparação entre suas conformações preferenciais e bioativas, disponíveis no Protein Data Bank (PDB), foi construído um modelo Multivariate Image Analysis applied to QSAR (MIA-QSAR), essencialmente 2D, para uma série de seus derivados disponíveis na literatura (MEHDIPOUR; HEMMATEENEJAD; MIRI, 2007). Por fim, foram realizados estudos acerca do papel que a ligação de hidrogênio intramolecular presente na estrutura química da 5-deóxi-5-flúor-D-xilulose (DFX), desempenha sobre a sua bioconformação, como ligante da enzima xiluloquinase. Os estudos demostraram que a metodologia 2D pode ser empregada com o mesmo grau de confiabilidade e predição das técnicas 3D. Além disso, este trabalho demonstrou que interações intramoleculares não governam a estabilidade da bioconformação das moléculas em estudo, a qual é regida pelo encaixe induzido da enzima.
Abstract: The bioactive conformation of molecules used in 3D-QSAR (Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationships) is usually unknown. In this case, the use of molecular descriptors obtained from chemical structures optimized in a receptor-free environment can induce errors either in the prediction or interpretation of the QSAR models. In recent years, 3D-QSAR has been the most explored QSAR methodology, despite considering only the interactions governing the stability of a molecule in the isolated state, rather than in the biological environment. Therefore, this work aimed to evaluate how valuable 3D descriptors are in providing high performance QSAR models, by comparing the results with a bidimensional QSAR technique, which has been shown to be highly predictive and requires a low computation cost related to memory and disk space. The conformational analysis of the inhalational anesthetic isoflurane was theoretically carried out and the stable conformations were compared to the bioactive structures available in the Protein Data Bank (PDB). Also, a bidimensional MIA-QSAR (Multivariate Image Analysis applied to QSAR) modeling was performed for a series of fluorinated anesthetics similar to isoflurane. In another study, the role of an intramolecular hydrogen bond in 5-deoxy-5-fluoro-D-xylulose (DFX) on its bioconformation was theoretically analyzed. The outcomes indicate that a bidimensional QSAR methodology can be employed with reliability and similar prediction power than tridimensional techniques. In addition, this work showed that intramolecular interactions do not govern the stability of the bioconformation of the studied molecules, which is rather driven by an enzyme induced-fit.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/28149
Publicador: Universidade Federal de Lavras
Idioma: por
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