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Título: Modelos de QSAR-4D e ancoramento molecular aplicados ao estudo de inibidores da proteína TGF-β1 para o tratamento do câncer
Título(s) alternativo(s): 4D-QSAR models and molecular docking applied to the study of TGF- β1 protein inhibitors thought cancer treatment
Autor : Assis, Tamiris Maria de
Lattes: http://lattes.cnpq.br/2401911506884133
Primeiro orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Primeiro membro da banca: Guimarães, Ana Paula
Segundo membro da banca: Mancini, Daiana Teixeira
Terceiro membro da banca: Ramalho, Teodorico de Castro
Quarto membro da banca: Pacheco, Alison Geraldo
Palavras-chave: Câncer
Proteína TGF-β1
QSAR-4D
Ancoramento Molecular
Cancer
TGF-β1 protein
4D-QSAR
Molecular Docking
Data da publicação: 25-Abr-2018
Agência(s) de fomento: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG)
Referência: ASSIS, T. M. de. Modelos de QSAR-4D e ancoramento molecular aplicados ao estudo de inibidores da proteína TGF-β1 para o tratamento do câncer. 2018. 98 p. Tese (Doutorado em Agroquímica)–Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2018.
Resumo: O câncer é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, e é caracterizado pelo crescimento anormal de células, que se manifestam de forma agressiva e incontrolável. Existem vários tipos de tratamento para o câncer, no entanto eles são mais eficazes nas fases iniciais, desse modo é essencial a descoberta de novos tratamentos para o câncer em estágios avançados. Nesta perspectiva, os membros da subfamília TGF-β são considerados alvos moleculares interessantes, uma vez que desempenham funções importantes no crescimento e desenvolvimento celular. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi determinar quantitativamente a influência de descritores estruturais na atividade de derivados aril pirimidina como inibidores da proteína TGF-β1, a partir da aplicação de estudos de QSAR-4D e analisar o modo de interação entre esses inibidores e a proteína TGF-β1 a partir do estudo de ancoramento molecular. Este estudo foi realizado a fim de entender a afinidade dos inibidores com a proteína e identificar quais fatores são relevantes para a inibição da via de sinalização. Os modelos de QSAR-4D apresentaram bons parâmetos estatísticos (R2= 0,792, Q2= 0,584, R2pred= 0,648, r2m=0,547, R2P= 0,681 e R2rand= 0,207) além de grupos farmacofóricos importantes para a atividade desses compostos. A partir do ancoramento foram analisadas as interações existentes entre proteína e ligantes, no qual foi averiguado que, resíduos de aminoácidos como His283, Asp351 e Lys232 fazem ligação de hidrogênio com a maioria dos compostos. Em contrapartida, os resíduos Leu340, Ile211 e Val219 realizam interações estéricas importantes com grupos que foram considerados favoráveis no QSAR. A partir desses resultados foram propostas dez novas estruturas, que tiveram sua atividade predita a partir do modelo obtido pelo QSAR-4D. Todas apresentaram boas energias de interação calculadas pelo ancoramento molecular e quatro apresentaram atividades preditas superiores àquelas dos compostos estudados. Portanto, os resultados obtidos sugerem que esses quatro compostos podem ser considerados potentes protótipos de inibidores da proteína TGF-β1 para o tratamento do câncer.
Abstract: Cancer is a disease that affects millions of people around the world, it is characterized by abnormal cell growth, which manifests itself aggressively and uncontrollably. There are several types of treatment for cancer, however they are most effective in the early stages, so it is essential to discover new treatments for cancer in advanced stages. In this perspective, the members of the TGF-β subfamily are considered interesting molecular targets, since they play important function in growth and development cell. Therefore, the objective of this work was to quantitatively determine the influence of structural descriptors on the activity of aryl pyrimidine derivatives as inhibitors of the TGF-β1 protein, from the application of QSAR-4D studies and to analyze the mode of interaction between these inhibitors and TGF-β1 protein through the molecular docking. This study was carried out in order to understand the affinity of the inhibitors with the protein and to identify which factors are relevant for the inhibition of the signaling pathway. The 4D-QSAR models presented good statistical parameters (R2 = 0.792, Q2 = 0.584, R2pred = 0.648, r2m = 0.547, R2P = 0.681 and R2rand = 0.207) besides pharmacophores groups important for the activity of these compounds. From the docking, the interactions between protein and ligand were analyzed, in which it was verified that amino acid residues like His283, Asp351 and Lys232 perform hydrogen bonding with most of the compounds. In contrast, Leu340, Ile211 and Val219 residues perform important steric interactions with groups that were considered favorable in QSAR. From these results, ten new structures were proposed, which had their activity predicted from the model obtained by QSAR-4D. All presented good interaction energies calculated by molecular docking and four presented predicted activities superior to those of the compounds studied. Therefore, the results suggest that these four compounds can be considered as potent prototypes of inhibitors of the TGF-β1 protein for the treatment of cancer.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/29097
Publicador: Universidade Federal de Lavras
Idioma: por
Aparece nas coleções:DQI - Agroquímica - Doutorado (Teses)

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