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metadata.teses.dc.title: Molecular docking of Indolin-2-one compounds as promising dual aurora B/FLT3 inhibitors as anticancer agents
metadata.teses.dc.title.alternative: Ancoramento molecular de compostos Indolin-2-ona como promissores inibidores duais de aurora B/FLT3 como agentes anticâncer
metadata.teses.dc.creator: Fernandes, Italo Antônio
metadata.teses.dc.creator.Lattes: http://lattes.cnpq.br/7982077970974956
metadata.teses.dc.contributor.advisor1: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
metadata.teses.dc.contributor.referee1: Ramalho, Teodorico de Castro
metadata.teses.dc.contributor.referee2: Pereira, Luciana Lopes Silva
metadata.teses.dc.contributor.referee3: Alves, Fernando Henrique Ferrari
metadata.teses.dc.contributor.referee4: Ferrari, Fernando Henrique
metadata.teses.dc.subject: Inibidores de aurora B quinase
Inibidores de FLT3
Derivados indolin-2-ona
Inibidores duais aurora B/FLT3
Leucemia mieloide aguda
Química medicinal
Compostos anticâncer
Química computacional
Ancoramento molecular
Aurora B kinase inhibitors
FLT3 inhibitors
Indolin-2-one derivatives
Dual aurora B/FLT3 inhibitors
Acute myeloid leukemia
Medicinal chemistry
Anticancer compounds
Computational chemistry
Docking
metadata.teses.dc.date.issued: 17-Dec-2018
metadata.teses.dc.identifier.citation: FERNANDES, I. A. Molecular docking of Indolin-2-one compounds as promising dual aurora B/FLT3 inhibitors as anticancer agents. 2018. 105 p. Tese (Doutorado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2018.
metadata.teses.dc.description.resumo: Enzimas Aurora quinases desempenham importantes funções em mamíferos, principalmente no ciclo celular. A superexpressão dessas enzimas está relacionada ao desenvolvimento de tumores, sendo também indicativa de piora das condições clínicas dos pacientes diagnosticados com câncer. Aurora quinases são alvos promissores na busca de novos fármacos anticâncer, com destaque para Aurora B. Outra enzima relacionada a processos tumorais é a tirosina quinase FLT3 e intimamente relacionada à leucemia mieloide aguda (LMA). A enzima FLT3 é expressa em membranas de células hematopoiéticas precursoras e tem papel importante na diferenciação, proliferação e multiplicação celular. Na LMA ocorre normalmente hiperestimulação ou mutações na enzima FLT3, levando à proliferação celular exacerbada e menor resposta aos agentes citotóxicos padrões. Inibidores FLT3 e duais Aurora B/FLT3 têm se mostrado relevantes na busca por novos promissores compostos anticâncer, principalmente para a LMA. Este trabalho foi realizado para estudar e compreender as interações entre dois alvos diferentes, as enzimas Aurora B e FLT3, e vários derivados indolin-2-ona, estruturalmente semelhantes ao fármaco sunitinibe. O programa Molegro Virtual Docker foi utilizado nos cálculos de ancoramento molecular e as enzimas Aurora B e FLT3 obtidas a partir do PDB (4AF3 e 4XUF) com hesperadina e quizartinibe empregados como compostos referência, respectivamente. Os modelos matemáticos, realizados no programa Chemoface, alcançaram R 2 de 0,94 e 0,82, sugerindo que as conformações dos ligantes com Aurora B e FLT3 humana são cabíveis e os dados podem ser utilizados para prever o nível de interação de outros inibidores indolin-2-ona de Aurora B e FLT3 com padrões moleculares semelhantes. O composto 1, mostrou as energias de interação mais estáveis, -225,90 kcal.mol -1 para Aurora B e -233,25 kcal.mol -1 para FLT3, entre todos os inibidores estudados com dados experimentais disponíveis, enquanto o sunitinibe foi o menos estável (-135,63 kcal.mol -1 ) para a enzima Aurora B e um dos menos estáveis (-160,94 kcal.mol -1 ) para FLT3. Quatro novos derivados indolin-2-ona propostos (IAF61, IAF63, IAF66 e IAF79) foram destacados como promissores compostos para futura síntese e avaliação biológica visando a Aurora B, outros seis (IAF70, IAF72, IAF75, IAF80, IAF84 e IAF88) visando a FLT3 e um composto (IAF79) como um promissor composto com atividade dual Aurora B/FLT3. Além disso, o padrão molecular evidenciado em nossos estudos deve ser explorado sinteticamente na busca de compostos mais efetivos que possam se tornar um fármaco utilizado no tratamento do câncer, incluindo LMA, validando e ratificando nossos estudos de docking.
metadata.teses.dc.description.abstract: Aurora kinase enzymes perform important roles in mammals, mainly in cell cycle. Overexpression of these enzymes is related to tumor development and indicative of worsening of clinical conditions of diagnosed patients with cancer. Aurora kinases are promising targets in the search for new anticancer drugs, highlighting Aurora B. Other enzyme related to tumoral processes is the tyrosine kinase FLT3 and closely related to the acute myeloid leukemia (AML). FLT3 enzyme is expressed in membranes of precursor hematopoietic cells and have important role in cellular differentiation, proliferation and multiplication. In AML disease, normally, occurs hyperstimulation or mutations of FLT3 enzyme, leading to exacerbated cellular proliferation and lower response to standard cytotoxic agents. FLT3 and dual Aurora B/FLT3 inhibitors have shown relevance in searching for promising new anticancer compounds, mainly to AML. This work was designed to study and understand the interactions between two different targets, Aurora B and FLT3 enzymes, and several indolin-2-one derivatives, structurally similar to sunitinib drug. Molegro Virtual Docker software was utilized in docking estimates and the human Aurora B and FLT3 structures obtained from PDB (4AF3 and 4XUF) with hesperadin and quizartinib used as reference compounds, respectively. The mathematical models, performed in Chemoface program, achieved R 2 of 0.94 and 0.82, suggesting that the binding conformations of the ligands with human Aurora B and FLT3 are reasonable and the data can be used to predict the level of interaction of other Aurora B and FLT3 indolin-2-one inhibitors with similar molecular patterns. Compound 1 showed more stable interaction energies, -225.90 kcal.mol -1 to Aurora B and -233.25 kcal.mol -1 to FLT3, among all studied inhibitors with experimental data available, while sunitinib was the least stable (-135.63 kcal.mol -1 ) considering the Aurora B enzyme and one of the least stable (-160.94 kcal.mol -1 ) to FLT3. Four new proposed indolin-2-one derivatives (IAF61, IAF63, IAF66 and IAF79) were highlighted as promising compounds for future synthesis and biological evaluation against human Aurora B, other six (IAF70, IAF72, IAF75, IAF80, IAF84 and IAF88) against FLT3 and one compound (IAF79) as a promising compound with dual Aurora B/FLT3 activity. Besides that, the molecular pattern evidenced in our studies must be exploited synthetically in searching for new compounds that may become a drug used in cancer treatment, including AML, thus validating and ratifying our docking studies.
metadata.teses.dc.description: Arquivo retido, a pedido do autor, até dezembro 2019.
metadata.teses.dc.identifier.uri: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/32170
metadata.teses.dc.publisher: Universidade Federal de Lavras
metadata.teses.dc.language: eng
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