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metadata.teses.dc.title: Development and biological application of a quantum mechanically derived force field: the case of a platinum (II) complex
metadata.teses.dc.title.alternative: Desenvolvimento e aplicação biológica de um campo de força derivado quantum mecanicamente: o caso de um complexo platinum (II)
metadata.teses.dc.creator: Pereira, Ander Francisco
metadata.teses.dc.creator.Lattes: http://lattes.cnpq.br/0909231391640212
metadata.teses.dc.contributor.advisor1: Ramalho, Teodorico de Castro
metadata.teses.dc.contributor.advisor-co1: Prandi, Ingrid Guarnetti
metadata.teses.dc.contributor.referee1: Dardenne, Laurent Emmanuel
metadata.teses.dc.contributor.referee2: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
metadata.teses.dc.contributor.referee3: Prandi, Ingrid Guarnetti
metadata.teses.dc.subject: Campo de força
Complexo de platina (II)
Dinâmica Molecular (DM)
Ácido desoxirribonucleico (DNA)
Force field
Platinum (II) complex
Molecular Dynamics (DM)
Deoxyribonucleic Acid (DNA)
metadata.teses.dc.date.issued: 27-Feb-2020
metadata.teses.dc.description.sponsorship: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
metadata.teses.dc.identifier.citation: PEREIRA, A. F. Development and biological application of a quantum mechanically derived force field: the case of a platinum (II) complex. 2020. 102 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) – Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2020.
metadata.teses.dc.description.resumo: Os metais apresentam uma grande diversidade química e biológica, e a sua utilização na medicina foi impulsionada com a descoberta da atividade antitumoral da Cisplatina ([Pt(NH3)(Cl)]). Desde então, vários compostos à base de platina (Pt) têm sido desenvolvidos, mas apenas dois deles (Carboplatina e a Oxaliplatina) receberam aprovação para uso mundial pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA). Nesse contexto, a utilização de ferramentas computacionais desempenha um importante papel no planejamento de novos fármacos e na previsão de suas propriedades. Uma metodologia que permite a simulação de novos fármacos em condições in vitro, é a Dinâmica Molecular clássica (DM). Entretanto, adotar um modelo que descreva adequadamente o sistema molecular na simulação é fundamental. Apesar disso, em sistemas contendo metalodrogas e/ou moléculas muito conjugadas os parâmetros já disponíveis na literatura geralmente são escassos ou podem não ser confiáveis. Nesse sentido, um novo conjunto de parâmetros de campo de força AMBER foi desenvolvido e validado, com base nos cálculos da teoria do funcional de densidade (DFT), para um possível complexo anticâncer de platina (II) (cis-dicloro(2-aminometilpiridina)platina (II) ligado ao derivado 2-(4'-aminofenil-2'-hidroxifenil)benzotizol (AHBT)). A fim de clarear algumas discordâncias na literatura sobre a existência ou não de uma ligação química coordenada entre o complexo de Pt e o DNA, o modelo desenvolvido foi aplicado em duas simulações de DM: complexo de Pt ligado e não ligado ao DNA. A validação da parametrização mostra que o novo modelo descreve adequadamente as propriedades estruturais do complexo, estando em muito boa concordância com a estrutura de referência quântica. Além disso, os resultados da simulação revelam uma alta afinidade entre o sulco menor do DNA e o complexo metálico estudado. Quando coordenado, o complexo induz mudanças conformacionais na estrutura do DNA. No geral, é esperado que este trabalho contribua significativamente para futuras simulações de DM de complexos de Pt em alvos biológicos, ainda não bem exploradas, principalmente devido aos poucos parâmetros para o metal encontrados na literatura.
metadata.teses.dc.description.abstract: The metals exhibit a great chemical and biological diversity, and their use in medicine was increased with the discovery of the antitumor activity of cisplatin ([Pt (NH3) (Cl)]). Since then, several Platinum-based (Pt) compounds have been developed, but only two of them (Carboplatin and Oxaliplatin) have received approval for worldwide use by the Food and Drug Administration (FDA). In this context, the use of computational tools plays an important role in the design of new drugs and predicting their properties. One methodology that allows the simulation of new drugs under in vivo conditions is the classical Molecular Dynamics (MD). However, adopting a model that adequately describes the molecular system in the simulation is critical. Nevertheless, for the description of metallodrugs and/or very conjugated molecules the parameters already available in the literature are generally scarce or may not be reliable. In this sense, a new set of AMBER force field parameters, based on density functional theory (DFT) calculations, has been developed, validated and applied to a possible anticancer platinum (II) complex (cis-dichloro(2-aminomethylpyridine)platinum (II) bonded to 2- (4'-amino2'-hydroxyphenyl)benzothiazole (AHBT)). In order to clarify some disagreements in the literature about the existence or not of a chemical bond between the Pt complex and DNA, the developed model was applied in two MD simulations: Pt complex bonded to the DNA and a non-bonded system. The parameterization validation shows that the new model adequately describes the structural properties of the complex, being in very good agreement with the quantum reference structure. In addition, the simulation results reveal a high affinity between the DNA minor groove and the studied metallic complex. When coordinated, it induces conformational changes in the DNA structure. Overall, we expect this work to contribute significantly to future MD simulations of Pt complexes in biological targets, still not well explored mainly due to the few metal parameters for found in the literature.
metadata.teses.dc.identifier.uri: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/39067
metadata.teses.dc.publisher: Universidade Federal de Lavras
metadata.teses.dc.language: por
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