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Title: Análise multivariada aplicada a reativadores da enzima butirilcolinesterase inibida por Ciclosarin e Sarin
Other Titles: Multivariate analysis applied to reactivators enzyme butyrylcholinesterase inhibited by Ciclosarin and Sarin
???metadata.dc.creator???: Lima, Willian Eduardo Amaral de
???metadata.dc.contributor.advisor1???: Ramalho, Teodorico de Castro
???metadata.dc.contributor.referee1???: Santos, Marcelo Henrique dos
Mancini, Daiana Teixeira
Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
???metadata.dc.description.concentration???: Modelagem Molecular
Keywords: Oximas
Ancoramento
Mecanismo de reação
Organofosforados
Quimiometria
Butyrylcholinesterase
Oximes
Docking
Reaction mechanism
Organophosphate
Chemometry
???metadata.dc.date.submitted???: 23-Feb-2015
Issue Date: 2015
???metadata.dc.description.sponsorship???: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Citation: LIMA, W. E. A. de. Análise multivariada aplicada a reativadores da enzima butirilcolinesterase inibida por Ciclosarin e Sarin. 2015. 108 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) – Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2015.
???metadata.dc.description.resumo???: A butirilcolinesterase (BChE) é a enzima responsável pela segunda parte da hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh). A reação entre o resíduo de Ser198 do sítio ativo da BChE humana (HssBChE) e agentes neurotóxicosresulta na inibição desta enzima da mesma forma como acontece com a enzima acetilcolinesterase humana (HssAChE), cuja reação com os neurotóxicos pode levar a uma inibição irreversível eresultar na chamada síndrome colinérgica. Para evitar isto, é necessário um nucleófilo, como uma oxima, cujo grupo hidroxila é capaz de remover o neurotóxico do sítio ativo e reativar a HssBChE ou a HssAChE. Neste trabalho, aplicamos uma metodologia teórica envolvendo ancoramento molecular, análise dos componentes principais (ACP) e estudo por teoria do funcional de densidade (TFD), usando os programas Molegro®, Spartan®®, Gaussian09W, STATISTICA e MatLab para avaliar a capacidade de reativação da HssBChE inibida pelos neurotóxicos sarin (GB) e ciclosarin (GF) por duas novas oximas,uma no estado neutro e a outra carregada positivamente,comparando energia de interação, forças das ligações hidrogênio e resíduos de aminoácidos que interagem com a oxima, estabilizando sua entrada no sítio ativo da HssBChE. Os resultados do ancoramento foram tratados quimiometricamente usando o método de análise multivariada ACP como objetivo de selecionar confôrmeros estáveis para o estudo do mecanismo molecular. Os resultados sugerem que as poses localizadas no intervalo de ± 0,2 U.A. (unidade arbitrária) entre as duas primeiras componentes principais são as mais indicadas para se realizar o mecanismo de reação.Todos os confôrmeros selecionados pelo método multivariado foram reativos quando realizado o mecanismo reacional. Os gráficos onde as curvas de energia potencial (CEP) demonstraram que para o GB as oximas I e II formaram estados de transição (ET) do tipo poço-duploque é caracterizado por um estado intermediário de transição (preET), um estado de transição principal (ET principal) e, também, um ET posterior (posET). Já para o GF, as oximas I e II formaram ET do tipo poço-triplo que é assinalado por dois estados intermediários preET, um ET principal e dois posET. Nossos resultados apresentaram uma boa correlação entre as energias livres de ligação e dados experimentais das oximas esugerem que a oxima II é mais eficiente para ambos neurotóxicos, pois o ataca a uma maior distância, cerca de 7 Å. Além disso, a sua geometria molecular e a carga positiva propiciaram uma maior estabilização no sítio ativo da HssBChE, facilitando assim sua entrada e, consequentemente, a reação com o neurotóxico.
Butyrylcholinesterase (BChE) is the enzyme responsible for the second part of the hydrolysis of neurotransmitter acetylcholine (ACh). The reaction between the Ser198 residue of the active site of human BChE (HssBChE) and neurotoxic agents results in the inhibition of this enzyme in the same manner as with human acetylcholinesterase (HssAChE), of which reaction with the neurotoxic agents can lead to an irreversible inhibition, resulting in the so-called cholinergic syndrome. To avoid this, a nucleophile is necessary as an oxime, of which hydroxyl group is capable of removing the neurotoxic from the active site and reactivate the HssBChE or HssAChE. In this work, we applied a theoretical method involving molecular anchoring, principal component analysis (PCA) and study by density functional theory (DFT), using the Molegro®, Spartan®, Gaussian 09W®, STATISTICA® and MatLab® programs to assess the reactivation capacity of the HssBChE, inhibited by the serin (GB) and ciclosarin (GF) neurotoxic agents, with two new oximes, one in the neutral state and the other, positively charged. We also compared the interaction energy, hydrogen bonding and amino acid residues that interact with the oxime, stabilizing its entrance in the active site of the HssBChE. The docking results were chemiometrically treated using the ACP multivariate analysis in order to select stable conformers for studying the molecular mechanisms. The results suggest that poses located in the interval of ± 0.2 AU (arbitrary unit) between the first two principal components are the most suitable to perform the reaction mechanism. All conformers selected by the multivariate method were reactive when conducting the reaction mechanism. The graphs of potential energy curves (PEC) demonstrated that, for the GB, oximes I and II formed transition state (TS) of the double-well type, which is characterized by an intermediate transition state (preTS), a principal TS (principal TS) and a post TS (postTS). For the GF, oximes I and II formed a triple-well type TS, which is marked by two intermediate state preTS, a principal TS and two postTS. Our results presented good correlation between the free binding energies and the experimental data of the oximes, suggesting that oxime II is more efficient for both neurotoxic, since it attacks from a greater distance, of about 7 Å. Furthermore, the molecular geometry and the positive charge provided higher stabilization in the active site of the HssBChE, thus facilitating the entry and, consequently, the reaction with the neurotoxic.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/5283
Publisher: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
???metadata.dc.language???: pt_BR
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