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Título: Modelos de QSAR aplicados ao estudo de inibidores imidazopiridínicos da tirosina quinase do baço
Título Alternativo: QSAR models applied to the study of imidazopyridine inhibitors sleen tyrosine kinase
Autor(es): Assis, Letícia Cristina De
Orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Membro da banca: Guimarães, Ana Paula
Mancini, Daiana Teixeira
Ramalho, Teodorico de Castro
Área de concentração: Agroquímica
Assunto: Tirosina quinase do baço
Compostos de imidazopiridina
QSAR4D-IR
Spleen Tyrosine Kinase
Imidazopyridine compounds
IR-4DQSAR
Data de Defesa: 27-Fev-2015
Data de publicação: 29-Abr-2015
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Referência: ASSIS, L. C. de. Modelos de QSAR aplicados ao estudo de inibidores imidazopiridínicos da tirosina quinase do baço. 2015. 111 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2015.
Resumo: A análise da relação quantitativa estrutura atividade em quarta dimensão independente do receptor (QSAR4D-IR), foi aplicada numa série de 97 compostos análogos de imidazopiridinas sintetizados e avaliados farmacologicamente por Blomgren e colaboradores. Esses compostos são inibidores da tirosina quinase do baço (Syk, do inglês Spleen tyrosine kinase), enzima responsável pela transdução de sinal de imunoreceptores clássicos. A desregulação da Syk está associada a diversas patologias, dentre as quais se destaca o crescimento descontrolado de células tumorais. O inibidor mais promissor da Syk, fostamatinib, demonstrou eficácia em várias indicações terapêuticas, mas a sua evolução clínica ainda está em processo. Nesse contexto, torna-se necessária a busca por novos inibidores potentes, assim, neste trabalho, desenvolvemos e validamos modelos de QSAR4D-IR, a fim de obter características farmacofóricas relevantes para essa classe de compostos. As conformações obtidas por simulação de dinâmica molecular foram sobrepostas, de acordo com os seis alinhamentos testados, em uma caixa virtual tridimensional composta por células de 1Å. Os modelos foram gerados pela técnica combinada de algoritmos genéticos (GA, do inglês Genetic Algorithm) e mínimos quadrados parciais (PLS, do ingês Partial Least Square). O melhor modelo gerou valores de validação cruzada ajustado (q 2 ajustado) e coeficiente de determinação (R 2 ) de 0,60 e 0,75, respectivamente. Analisando os descritores, pode-se observar que grande parte da contribuição dessas variáveis apresenta coeficiente negativo, e é do tipo interação não polar, sugerindo que grupos hidrofílicos, em todas as regiões que possuem substituintes, são importantes para o aumento do potencial inibitório.
The analysis of the receptor-independent 4D-QSAR has been applied to a series of 97 analogous compounds of imidazopyridines synthesized and pharmacologically evaluated by Blomgren and colaborators. These compounds are inhibitors of Spleen tyrosine kinase (Syk), enzyme responsible for the signal transduction of classic immunoreceptors. The deregulation of Syk is associated with many pathologies, among which we highlight the uncontrolled growth of tumor cells. The most promising Syk inhibitor, R406 (fostamatinib), has proved efficient in multiple therapeutic indications, however, its clinical evolution is still in process. In this context, it becomes necessary to search for new potent inhibitors therefore, in this work, we developed and validated 4D-QSAR models in order to obtain relevant pharmacophore features for this class of compounds. The conformations obtained by molecular dynamic simulation were overlapped, according to the six trial alignments, in a virtual three-dimensional box comprised of 1 Å cells. The models were generated by the combined techniques of genetic algorithm (GA) and partial least squares (PLS). The best model generated adjusted cross-validation values (q 2 adjusted) and coefficient of determination values (R 2 ) of 0.60 and 0.75, respectively. Analyzing the descriptors, we can observe that most contributions of these variables present a negative coefficient and is of the non-polar interaction type, suggesting that hydrophilic groups in all regions, which have substituents, are important for increasing the inhibitory potential.
Informações adicionais: Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de concentração em Agroquímica, para a obtenção do título de Mestre.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/5572
Publicador: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
Idioma: pt_BR
Aparece nas coleções: DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)

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