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Título: Modelagem racional de novos dipeptídeos modificados como inibidores da enzima conversora de angiotensina
Autor(es): Silva, Daniel Gedder
Orientador: Freitas, Matheus Puggina de
Coorientador(es): Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Membro da banca: Cardoso, Maria das Graças
Montanari, Carlos Alberto
Marcussi, Silvana
Área de concentração: Agroquímica e Agrobioquímica
Assunto: Hipertensão arterial
Anti-hipertensivo
Enzima conversora de angiotensina
MIA-QSAR
QSAR-tradicional
Ancoramento molecular
Hypertension
Antihypertensive
Angiotensin-converting enzyme
Traditional QSAR
Molecular docking
Data de Defesa: 28-Fev-2013
Data de publicação: 2013
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior,CAPES
Referência: SILVA, D. G. Modelagem racional de novos dipeptídeos modificados como inibidores da enzima conversora de angiotensina. 2013. 120 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2013.
Resumo: Em razão da elevada taxa de mortalidade decorrente das doenças cardíacas, a hipertensão arterial tornou-se um grave problema de saúde pública. Os medicamentos empregados para o controle dessa doença exibem maior eficácia quando ministrados em conjunto com outros fármacos, o que potencializa os efeitos colaterais. Dentre as classes de anti-hipertensivos utilizadas no tratamento, destacam-se os responsáveis por inibir a enzima conversora de angiotensina (ECA), enzima chave no processo de regulação da pressão arterial. O dipeptídeo modificado captopril, um dos fármacos mais utilizados no tratamento, foi o composto de referência para este presente estudo. Com o objetivo de propor novos dipeptídeos modificados, técnicas computacionais (MIA-QSAR, QSAR-tradicional e docking) foram aplicadas, associadas à estratégia de combinar subestruturas químicas de moléculas altamente bioativas, como inibidores da ECA. O modelo MIA-QSAR foi o escolhido para prever a atividade biológica dos novos inibidores propostos, devido aos resultados estatísticos satisfatórios obtidos das análises, quais sejam: r2Cal. de 0,909, q2 de 0,607 e r²teste de 0,779. O QSAR-tradicional com 5 parâmetros indicou algumas propriedades atômicas e moleculares que seriam importantes para aumentar a atividade biológica da série de compostos estudada, o que foi confirmado pelos estudos de ancoramento molecular (docking) e pelos dados experimentais disponíveis para duas estruturas propostas. A inserção de uma nova série de dipeptídeos e tripeptídeos ao conjunto de dados resultou nas propostas de novos compostos derivados de selênio. Um novo composto, F, exibiu um elevado valor de pIC50pred. (8,40), bem como ligação de hidrogênio adicional entre o átomo de selênio e Glu385, de acordo com os resultados de docking. Modificações estruturais (ligação dupla adicionada no anel de cinco membros) nos compostos A e F resultaram em melhorias nos valores de docking score (J = -93,2 kcal mol-1 e K= -93,6 kcal mol-1). Sugere-se que tais modificações estruturais e a presença de átomos, como selênio ou enxofre, determinaram o aumento nas bioatividades dos compostos propostos em relação às moléculas existentes. Além disso, os compostos propostos exibiram parâmetros farmacocinéticos calculados comparáveis ao captopril.
Because of the high mortality caused by cardiac diseases, blood hypertension has become alarming. Medicines usually employed to control this disease are more efficient when administered together with other drugs, thus enhancing side effects. Inhibitors of the angiotensin-converting enzyme (ACE), the key enzyme responsible for the regulation of blood pressure, are the main class of antihypertensives used for the treatment. The dipeptide-like Captopril is widely used for the treatment of hypertension and was considered the standard compound for comparison with the results of this work. Computational techniques, namely MIA-QSAR, traditional QSAR and docking studies, together with the strategy of combining substructures of the main compounds in the ACE inhibitors series, were used to propose new drug candidates with improved profiles. The MIA-QSAR model was chosen to predict the biological activities of the proposed compounds, given the satisfactory statistical results obtained from the analysis, that is r2Cal. of 0.909, q2 of 0.607 and r²test of 0.779. The traditional QSAR using five parameters indicated some atomic and molecular properties as key roles of the biological activities for the series of compounds analyzed, which was confirmed by docking studies and also by experimental values for two proposed structures already available. Introduction of a new series of di- and tripeptide-like compounds into the data set resulted in new proposals, which are selenium derivatives. A given proposed compound (F) exhibited a high predicted pIC50pred. (8.40), as well as an additional hydrogen bond between the selenium atom and the Glu385 amino acid residue, according to the docking studies. Structural modification in compounds A and F (replacement of a single bond by a double bond in the five-membered ring to give an indolyl moiety) gave compounds J and K with improved docking scores (-93.2 kcal mol-1 and -93.6 kcal mol-1, respectively). Such structural changes and the presence of atoms like selenium and sulfur are suggested to determine the increase in bioactivities of the proposed compounds relative to the existing inhibitors. Moreover, the proposed compounds were calculated to exhibit pharmacokinetic parameters comparable to those of Captopril.
Informações adicionais: Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de concentração em Agroquímica e Agrobioquímica, para a obtenção do título de Mestre.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/673
Publicador: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
Idioma: pt_BR
Aparece nas coleções: DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)

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