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Título: Aspectos moleculares da reativação da acetilcolinesterase inibida por ciclosarin e carbofurano
Autor(es): Matos, Karina Silvia
Orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Coorientador(es): Ramalho, Teodorico de Castro
Membro da banca: França, Tanos Celmar Costra
Sousa, Raimundo Vicente de
Freitas, Matheus Puggina de
Área de concentração: Agroquímica
Assunto: Acetilcolinesterase
Oximas
Docking
QM/MM
Organofosforados
Carbamatos
Oximes calculations
Organophosphates
Carbamates
Data de Defesa: 15-Fev-2012
Data de publicação: 2013
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
Referência: MATOS, K. S. Aspectos moleculares da reativação da acetilcolinesterase inibida por ciclosarin e carbofurano. 2012. 148 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2012.
Resumo: A acetilcolinesterase (AChE) é a enzima responsável pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina (ACh). A reação entre o resíduo de Ser203 do sítio ativo da AChE e agentes dos nervos, tais como compostos organofosforados (OP) ou carbamatos (CB) resulta na inibição da enzima. A ação dos agentes dos nervos como inibidores da AChE, interrompe a hidrólise da ACh, e pode conduzir a uma inibição irreversível desta enzima resultando assim na síndrome colinérgica. Para evitar isto, é necessário um nucleófilo, como uma oxima, cujo grupo hidroxila, é capaz de remover o agente do nervo do sítio ativo e reativar a AChE. Embora tenham alta toxicidade comprovada, os OP e CB são largamente utilizados como pesticidas na agricultura. Neste trabalho, nós aplicamos uma metodologia teórica de docking e QM/MM, desenvolvida em um trabalho anterior, usando os softwares Molegro® e Spartan®, para avaliar as constantes cinéticas de reativação e associação de algumas oximas, em comparação com dados in vitro reportados previamente na literatura para a Mus Musculus (MmAChE). Nossos resultados apresentaram uma boa correlação entre as energias livres de ligação e os dados experimentais das oximas, o que indica que esta metodologia é adequada para a predição de parâmetros cinéticos e termodinâmicos, que podem ser úteis para o projeto e seleção de novas e mais eficazes oximas. Além disto, o presente estudo foi realizado em quatro sistemas: i) AChE de camundongo e humana inibidas pelo OP ciclosarin, e ii) AChE de camundongo e humana inibidas pelo CB carbofurano. O alto grau de identidade sequencial entre as enzimas de camundongo e humana, sugerem, em princípio, que os dados experimentais para AChE de camundongo podem ser extrapolados para a HsAChE. Finalmente, nossos achados sugerem as oximas K005 e HLö-7 como protótipos potenciais para o planejamento de reativadores da AChE inibida por ciclosarin (OP) ou carbofurano (CB)
Acetylcholinesterase (AChE) is the enzyme responsible for hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine . The reaction between the Ser203 residue of the AChE active site and nerve agents, such as organophosphate (OP) and carbamate (CB) results in inhibition of the enzyme. The action of the nerve agents as inhibitors of AChE, stops the hydrolysis of acetylcholine, and can lead to an irreversible inhibition of this enzyme (aging) thus triggering the cholinergic syndrome. To avoid this it’s necessary a nucleophile, like an oxime, whose hydroxyl group is believed to be able to remove the nerve agent from the active site and reactivate AChE. In spite of its high toxicity, OP and CB are also widely used as pesticides in agriculture. In this work, we applied a theoretical methodology developed in a former work, using the Molegro® and Spartan® softwares, to evaluate the association and kinetic reactivation constants of oximes, facing in vitro data previously reported in the literature for MmACHE. Our results showed a good agreement between the theoretical binding free energies of the oximes and experimental data, corroborating the methodology as suitable for the prediction of kinetic and thermodynamic parameters that might be helpful for the design and selection of new and more effective oximes. Furthermore, the current study was performed in four different systems: i) mouse and human AChE inhibited by OP ciclosarin, ii) mouse and human AChE inhibited by CB carbofuran. The high degree of sequential identity between the human and mouse enzymes, suggest, in principle, that the experimental data for MmAChE can be extrapolated to HsAChE. Finally, our findings suggest oximes K005 and HLO-7 as potential prototypes to design reactivators of AChE inhibited by ciclosarin (OP) or carbofuran (CB)
Informações adicionais: Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, para a obtenção do título de Mestre
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/811
Publicador: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
Idioma: pt_BR
Aparece nas coleções: DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)

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