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Título: Modelos de QSAR aplicados à atividade antidepressiva de derivados de hexahidro-pirrolo-isoquinolina
Título Alternativo: QSAR models applied to the antidepressant activity of hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds
Autor(es): Silva, Daniela Rodrigues
Lattes: http://lattes.cnpq.br/2869596322749301
Orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Membro da banca: Guimarães, Ana Paula
Membro da banca: Ramalho, Teodorico de Castro
Assunto: Depressão
Antidepressivos
Histamina
Serotonina
Células receptoras sensoriais
Depression
Antidepressants
Histamine
Serotonin
Sensory receptor cells
Data de Defesa: 10-Mar-2017
Data de publicação: 11-Mai-2017
Agência de Fomento: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Referência: SILVA, D. R. Modelos de QSAR aplicados à atividade antidepressiva de derivados de hexahidro-pirrolo-isoquinolina. 2017. 77 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2017.
Resumo: A depressão é uma desordem psicológica comum que aflige milhões de pessoas no mundo todo. Sua etiologia ainda não está completamente elucidada, porém sabe-se que os sistemas monoaminérgicos possuem papel fundamental e que, atualmente, constituem as bases do seu tratamento. Entretanto, apesar do número de antidepressivos disponíveis no mercado, esses medicamentos falham em atender uma parcela dos pacientes, são associados à efeitos adversos indesejados, além de causar uma melhora clínica apenas após semanas de tratamento. Portanto, a busca por novos compostos ativos se faz relevante, tanto para ampliar as opções terapêuticas como para propiciar uma melhor compreensão da fisiopatologia da doença. Nesse sentido, a inibição dual do transportador de serotonina (SERT) e do receptor de histamina H3 surge como alternativa interessante, pois, além de aumentar os níveis de serotonina, auxilia no alívio de alguns sintomas cognitivos. Dessa forma, esse trabalho tem como objetivo desenvolver relações quantitativas em quatro dimensões entre a estrutura de derivados de hexahidro-pirrolo-isoquinolina e seus respectivos valores de constante inibitória para os receptores H3 e SERT, com o intuito de identificar características estruturais importantes para a atividade biológica desses compostos. Os modelos de QSAR para ambos receptores apresentaram parâmetros estatísticos satisfatórios que asseguram sua robustez e preditividade (H3R: R² = 0,808, Q² = 0,736, r²m = 0,670 e R²p = 0,771; SERT: R² = 0,818, Q² = 0,710, r²m = 0,580 e R²p = 0,728), além de grupos farmacofóricos importantes para a atividade biológica. A ligação dos compostos em estudo ao SERT também foi avaliada pelo ancoramento do composto mais ativo ao sítio de ligação do transportador, onde foi possível sugerir a existência de interações intermoleculares importantes. Portanto, em conjunto, essas informações podem ser utilizadas para guiar o planejamento de novas moléculas bioativas para o tratamento da depressão.
Abstract: Depression is a common psychological disorder that affects millions of people worldwide. Its etiology has not yet been fully elucidated, but it is known that monoaminergic systems play a critical role and are currently the basis of the treatment. However, despite the number of antidepressants available, these medicines fail to treat a portion of the patients, are associated with some undesirable side effects, and cause clinical improvement only after weeks of treatment. Therefore, the search for new active compounds becomes relevant, both to broaden the therapeutic options and to provide a better understanding of the pathophysiology of the disease. In this sense, the dual inhibition of serotonin transporter (SERT) and histamine H3 receptor appears as an interesting alternative, because it assists in increasing the serotonin levels as well asin alleviating some cognitive symptoms. Thus, this work aims to develop quantitative relationships in four dimensions between the structure of hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds and their respective inhibitory constants for H3 and SERT, in order to identify important structural characteristics for the biological activity of these compounds. The QSAR models for both receptorshave demonstrated satisfactory statistical parameters that assure their robustness and predictability (H3R: R² = 0.808, Q² = 0.736, r²m = 0.670 and R²p = 0.771; SERT: R² = 0.818, Q² = 0.710, r²m = 0.580 and R²p = 0.728), and pharmacophoric groups important for biological activity. The binding of the tested compounds to SERT was also evaluated by docking the most active compound to the transporter binding site, where it was possible to suggest the existence of important intermolecular interactions. Therefore, together, this information can be used to guide the development of new bioactive molecules for the treatment of depression.
Informações adicionais: Arquivo retido, a pedido do(a) autor(a), até novembro de 2017.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/12946
Publicador: Universidade Federal de Lavras
Idioma: por
Aparece nas coleções: DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)

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