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Título: Estudos de potenciais inibidores da enzima Tirosina Quinase de Bruton
Autor : Garcia, Letícia Santos
Primeiro orientador: Cunha, Elaine Fontes Ferreira da
Primeiro membro da banca: Mancini, Daiana Teixeira
Caetano, Melissa Soares
Ramalho, Teodorico de Castro
Área de concentração: Agroquímica
Palavras-chave: Linfócito B
Tirosina Quinase de Bruton
Ancoramento molecular
QSAR-4D DR
Bruton’s Tyrosine Kinase
Molecular docking
RD 4D-QSAR
B-lymphocyte
Data da publicação: 2014
Agência(s) de fomento: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Referência: GARCIA, L. S. Estudos de potenciais inibidores da enzima Tirosina Quinase de Bruton. 2014. 100 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2014.
Resumo: A Tirosina Quinase de Bruton (Btk) é uma enzima importante para o desenvolvimento e diferenciação dos linfócitos B. Além disso, a expressão da Btk é considerada como essencial para a proliferação e sobrevivência dessas células. A inibição da Btk tem se tornado um alvo atrativo para o tratamento de doenças autoimunes, leucemias e linfomas de células B. Objetivando-se propor novos candidatos a fármacos inibidores da Btk, técnicas computacionais foram aplicadas neste estudo. Foi realizado um estudo de ancoramento molecular a fim de avaliar o modo de interação de 96 inibidores nicotinamídicos da Btk (DELUCCA et al., 2010). Os valores dos termos de energia para as melhores conformações ancoradas mostrou um coeficiente de determinação de 0,80. A metodologia de QSAR-4D DR também foi utilizada. As conformações obtidas por simulação da dinâmica molecular foram sobrepostas, de acordo com os três alinhamentos testados, em uma caixa virtual tridimensional composta por células de 2 e 5Å. Os modelos foram gerados pela técnica combinada de algoritmos genéticos (GA, do inglês Genetic Algorithm) e mínimos quadrados parciais (PLS, do ingês Partial Least Square). O melhor modelo gerou valores de validação cruzada ajustado (q2ajustado) e coeficiente de determinação (R2) de 0,67 e 0,74, respectivamente. A análise do QSAR-4D DR, além de corroborar com os resultados do docking, sugeriu uma boa correlação com os resultados experimentais e, ainda, forneceu informações mais detalhadas do que o ancoramento molecular. A boa potência predita para o composto M2 proposto indica que este composto é um potencial candidato a inibidor da Btk.
Bruton’s Tyrosine Kinase (Btk) is an important enzyme in B-lymphocyte development and differentiation. Furthermore, Btk expression is considered essential for the proliferation and survival of these cells. Btk inhibition has become an attractive target for treating autoimmune diseases, and B-cell leukemia and lymphomas. With the objective of proposing new candidates for Btk inhibitor pharmaceuticals, we applied computational techniques in this study. A study using molecular docking was performed in order to evaluate the mode of interaction of 96 nicotinamidic Btk inhibitors (DELUCCA et al., 2010). The energy term values of the best docked conformations showed a coefficient of correlation (R2) equal to 0.80. We aslo used the receptor-dependent four-dimensional quantitative structure-activity relationship (RD 4D-QSAR) methodology. The conformations obtained by molecular dynamic simulation were overlapped in a virtual three dimensional box comprised of 2 and 5Å cells, according to the three trial alignments. The models were generated by a combined genetic algorithm (GA) and partial least squares (PLS) regression technique. The best model generated adjusted cross-validate value (q2adjusted) and correlation coefficient value (R2) of 0.67 and 0.74, respectively. The RD 4D-QSAR analysis, in addition to corroborating with the docking results, suggested a good correlation with the experimental results and provided more detailed information than the molecular docking. The good potency predicted for the proposed M2 compound indicates this compound as a potential candidate of Btk inhibitor.
metadata.teses.dc.description: Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de concentração em Agroquímica, para a obtenção do título de Mestre.
URI: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/2179
Publicador: UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
Idioma: pt_BR
Aparece nas coleções:DQI - Agroquímica - Mestrado (Dissertações)

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