dissertação
Modelos de QSAR aplicados ao estudo de inibidores imidazopiridínicos da tirosina quinase do baço
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
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Programa de Pós-Graduação
DQI - Programa de Pós-graduação
Agência de fomento
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
Dados abertos
Resumo
A análise da relação quantitativa estrutura atividade em quarta dimensão
independente do receptor (QSAR4D-IR), foi aplicada numa série de 97
compostos análogos de imidazopiridinas sintetizados e avaliados
farmacologicamente por Blomgren e colaboradores. Esses compostos são
inibidores da tirosina quinase do baço (Syk, do inglês Spleen tyrosine kinase),
enzima responsável pela transdução de sinal de imunoreceptores clássicos. A
desregulação da Syk está associada a diversas patologias, dentre as quais se
destaca o crescimento descontrolado de células tumorais. O inibidor mais
promissor da Syk, fostamatinib, demonstrou eficácia em várias indicações
terapêuticas, mas a sua evolução clínica ainda está em processo. Nesse contexto,
torna-se necessária a busca por novos inibidores potentes, assim, neste trabalho,
desenvolvemos e validamos modelos de QSAR4D-IR, a fim de obter
características farmacofóricas relevantes para essa classe de compostos. As
conformações obtidas por simulação de dinâmica molecular foram sobrepostas,
de acordo com os seis alinhamentos testados, em uma caixa virtual
tridimensional composta por células de 1Å. Os modelos foram gerados pela
técnica combinada de algoritmos genéticos (GA, do inglês Genetic Algorithm) e
mínimos quadrados parciais (PLS, do ingês Partial Least Square). O melhor
modelo gerou valores de validação cruzada ajustado (q
2
ajustado) e coeficiente de
determinação (R
2
) de 0,60 e 0,75, respectivamente. Analisando os descritores,
pode-se observar que grande parte da contribuição dessas variáveis apresenta
coeficiente negativo, e é do tipo interação não polar, sugerindo que grupos
hidrofílicos, em todas as regiões que possuem substituintes, são importantes para
o aumento do potencial inibitório.
The analysis of the receptor-independent 4D-QSAR has been applied to a series of 97 analogous compounds of imidazopyridines synthesized and pharmacologically evaluated by Blomgren and colaborators. These compounds are inhibitors of Spleen tyrosine kinase (Syk), enzyme responsible for the signal transduction of classic immunoreceptors. The deregulation of Syk is associated with many pathologies, among which we highlight the uncontrolled growth of tumor cells. The most promising Syk inhibitor, R406 (fostamatinib), has proved efficient in multiple therapeutic indications, however, its clinical evolution is still in process. In this context, it becomes necessary to search for new potent inhibitors therefore, in this work, we developed and validated 4D-QSAR models in order to obtain relevant pharmacophore features for this class of compounds. The conformations obtained by molecular dynamic simulation were overlapped, according to the six trial alignments, in a virtual three-dimensional box comprised of 1 Å cells. The models were generated by the combined techniques of genetic algorithm (GA) and partial least squares (PLS). The best model generated adjusted cross-validation values (q 2 adjusted) and coefficient of determination values (R 2 ) of 0.60 and 0.75, respectively. Analyzing the descriptors, we can observe that most contributions of these variables present a negative coefficient and is of the non-polar interaction type, suggesting that hydrophilic groups in all regions, which have substituents, are important for increasing the inhibitory potential.
The analysis of the receptor-independent 4D-QSAR has been applied to a series of 97 analogous compounds of imidazopyridines synthesized and pharmacologically evaluated by Blomgren and colaborators. These compounds are inhibitors of Spleen tyrosine kinase (Syk), enzyme responsible for the signal transduction of classic immunoreceptors. The deregulation of Syk is associated with many pathologies, among which we highlight the uncontrolled growth of tumor cells. The most promising Syk inhibitor, R406 (fostamatinib), has proved efficient in multiple therapeutic indications, however, its clinical evolution is still in process. In this context, it becomes necessary to search for new potent inhibitors therefore, in this work, we developed and validated 4D-QSAR models in order to obtain relevant pharmacophore features for this class of compounds. The conformations obtained by molecular dynamic simulation were overlapped, according to the six trial alignments, in a virtual three-dimensional box comprised of 1 Å cells. The models were generated by the combined techniques of genetic algorithm (GA) and partial least squares (PLS). The best model generated adjusted cross-validation values (q 2 adjusted) and coefficient of determination values (R 2 ) of 0.60 and 0.75, respectively. Analyzing the descriptors, we can observe that most contributions of these variables present a negative coefficient and is of the non-polar interaction type, suggesting that hydrophilic groups in all regions, which have substituents, are important for increasing the inhibitory potential.
Abstract
Descrição
Dissertação apresentada à Universidade
Federal de Lavras, como parte das
exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de
concentração em Agroquímica, para a
obtenção do título de Mestre.
Área de concentração
Agroquímica
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
ISBN
DOI
Citação
ASSIS, L. C. de. Modelos de QSAR aplicados ao estudo de inibidores imidazopiridínicos da tirosina quinase do baço. 2015. 111 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2015.