Inclusion of conformational information in MIA-QSPR
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Resumo
MIA-QSPR (Multivariate Image Analysis applied to Quantitative Structure-Property
Relationships) é uma técnica livre e eficiente de modelagem molecular desenvolvida com o
intuito de simplificar análises quantitativas que buscam correlacionar características
estruturais de compostos químicos com uma propriedade físico-química/biológica de
interesse. Fundamentalmente, ela se baseia na ideia de que, para uma série de imagens de
moléculas congêneres, as mudanças nos substituintes gerarão variações na orientação
(posição) dos pixels, o que, por sua vez, explica as mudanças na variável resposta
(propriedade modelada). Os descritores moleculares, nessa técnica, são gerados a partir de
projeções bidimensionais (2D) das estruturas químicas de interesse. Por se tratar de uma
ferramenta 2D, intuitivamente, o MIA-QSPR não incorpora informações espaciais (3D)
acerca das estruturas químicas, o que, de certa forma, pode ser considerado uma limitação da
técnica, visto que as propriedades espaciais são conhecidas por regerem grande parte do
comportamento físico-químico/biológico de moléculas. No entanto, tratando-se de MIAQSPR, não existem comprovações na literatura de que a inclusão desse tipo de informação
realmente contribua para criação de modelos de predição mais efetivos. Em decorrência, a
proposta do presente trabalho consistiu no desenvolvimento de uma estratégia para inserção
de informações conformacionais e bioconformacionais nos descritores MIA-QSPR, bem
como uma análise detalhada dos resultados da inclusão de tais propriedades. Para fins de
comparação, o trabalho foi divido em três etapas: i) primeiro, elaborou-se um modelo MIAQSPR tradicional com uma classe de compostos com propriedade independente de um
receptor biológico (logKoc); ii) para uma segunda classe de compostos, construiu-se um
modelo MIA-QSPR com as projeções 2D das moléculas com estruturas completamente
otimizadas em um meio livre do receptor (i.e., fez-se uma busca pelo arranjo espacial com
menor energia para cada molécula); e, como etapa principal, iii) determinou-se as
bioconformações mais prováveis de uma classe de ligantes, através da técnica de ancoramento
molecular (molecular docking), e, com base nessas estruturas, construiu-se um modelo MIAQSPR com as projeções bidimensionais das conformações identificadas. Vale ressaltar que,
para a segunda parte, o grupo de compostos selecionado possui um alvo biológico; porém, até
o momento, tal receptor não é conhecido e, consequentemente, um estudo bioconformacional
não se fez necessário. Por outro lado, o terceiro grupo de moléculas possui um alvo biológico
bem elucidado, o que permitiu um estudo envolvendo tal receptor. Como resultado,
comprovou-se que a técnica MIA-QSPR é capaz de englobar informações de cunho
conformacional; no entanto, a inclusão desse tipo de informação acarretou em um
alinhamento imperfeito das subestruturas congêneres, o que é crucial para a eficiência dos
modelos de predição da maioria das técnicas QSPR. Sendo assim, os modelos gerados a partir
de estruturas otimizadas/ancoradas resultaram em modelos de calibração menos satisfatórios
do que os convencionais e pode-se, portanto, concluir que a conectividade e as propriedades
atômicas (tais como raio de van der Waals e eletronegatividade) são descritores moleculares
mais eficientes em MIA-QSPR do que as características conformacionais atribuídas nesse
trabalho. Tal estudo não só reforçou a eficiência da técnica MIA-QSPR tradicional como
também levantou questionamentos acerca da complexidade de outras abordagens.
Abstract
MIA-QSPR (Multivariate Image Analysis applied to Quantitative Structure-Property
Relationships) is an efficient technique for molecular modeling developed with the aim of
simplifying quantitative analyses that seek correlating structural features of chemical
compounds with physical-chemical/biological properties (QSPR studies). Essentially, it relies
on the idea that, for a congeneric series of molecule images, the changing in substituent
groups will generate variations in the pixel orientations (positions), which, in turn, can explain
the visual changing observed in the response variable values (physical-chemical/biological
property). The molecular descriptors employed in this technique are obtained from
bidimentional (2D) projections of the chemical structures under analysis. Since MIA-QSPR
has a 2D approach, intuitively, it does not include spatial information (3D), which can be
considered a limitation of this technique, once it is well-known that spatial features rule a
significative part of the physical-chemical/biological molecular behavior. However, regarding
MIA-QSPR, there are no evidences in literature that the inclusion of this type of information
would, indeed, improve the prediction ability of QSPR models. In this sense, this work aimed
to develop a strategy for inserting conformational and bioconformational information into the
MIA-QSPR descriptors, and a detailed analysis of the results of such inclusion. For means of
comparison, this work was divided into three parts: i) initially, a traditional MIA-QSPR
model was built for a class of compounds with a physical-chemical property independent of a
biological receptor (logKoc); ii) a second MIA-QSPR model was built using bidimentional
projections resulted from the fully structural optimization of a set of molecules in a receptor
free environment; iii) finally, for a third set of compounds, the most likely bioconformations
were determined through molecular docking technique and, based on the bidimentional
projection of these structures, the last MIA-QSPR model was built. It is worth mentioning that
the second molecule set has a biological target, but, until currently, this receptor is not
completely known, then a bioconformational study was not required; on another hand, for the
last set of compounds, the biological target is already fully elucidated, which supports the
molecular docking step performed herein. As a result, it was verified that the MIA-QSPR
technique is capable of encoding conformational information; however, including this type of
information resulted in an imperfect alignment of the congeneric substructures, which is
crucial for building efficient MIA-QSPR prediction models. Accordingly, the models
obtained from the optimized/docked structures generated less satisfactory calibration models
than the conventional ones, and, therefore, one can conclude that the atomic connectivity and
properties (e.g. van der Waals radii and electronegativity) are more efficient molecular
descriptors for MIA-QSPR technique than spatial parameters considered herein.
Descrição
Área de concentração
Linha de pesquisa
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
ISBN
DOI
Citação
DARÉ, J. K. Inclusion of conformational information in MIA-QSPR. 2019. 83 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2019.