dissertação
Propriedades espectroscópicas e mecanismos da oxidação da levodopa e carbidopa
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Universidade Federal de Lavras
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Departamento de Química
Programa de Pós-Graduação
Programa de Pós-Graduação em Agroquímica
Agência de fomento
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
Dados abertos
Resumo
A doença de Parkinson (DP) é uma doença caracterizada pela diminuição da dopamina no
cérebro. Essa doença atinge principalmente pessoas acima de 60 anos e seu tratamento é
realizad o com o uso da levodopa (L dopa), que atua como um neurotransmissor e é convertida
em dopamina no cérebro. Nos primeiros tratamentos com essa droga, havia a ocorrência de
vários efeitos colaterais, tais como náuseas,vômitosehipotensãoortostática , que eram
frequentes devido à conversão da L dopa em dopamina nas regiões periféricas ao cérebro .
Para resolver esses efeitos, a L dopa passou a ser ministrada em conjunto com a carbidopa (C
dopa), que é um inibidor da enzima dopa descarboxilase, que faz essa conversão fora do
sistema nervoso central. A dosagem simultânea desses dois princípios ativos em formulações
farmacêuticas é de grande importância para que sua eficiência terapêutica seja otimizada e
seus efeitos colaterais minimizados. Neste trabalho, téc nicas experimentais e teóricas de
absorção eletrônica na região do ultravioleta visível (UV Vis) foram utilizadas para
determinar um método simples, barato e eficiente para dosagem simultânea da L dopa e C
dopa. Além disso, análises sistemáticas, baseadas nas teorias do funcional de densidade
dependente e independente do tempo (TD DFT e DFT), foram conduzidas para determinar os
mecanismos de oxidação de cada um desses fármacos. Ométodo experimental otimizado nesse
trabalho envolveu a dissolução da L dopa e C dopa em solução de HCl e posterior adição de
NaOH, que levou a oxidação das espécies analisadas. Os espectros UV Vis em cada condiç ão
experimental permitiram a dosagem simultânea dos princípios ativos, fornecendo a base para
a investigação teórica dos mec anismos de reação envolvidos no processo de oxidação dessas
espécies. Diferentes mecanismos de reação foram avaliados para a L dopa e C dopa, e os
resultados DFT e TD DFT indicam que a metodologia empregada foi capaz de reproduzir
com eficiência os espectr os UV Vis experimentais da L dopa e C dopa não oxidadas (em
HCl) e oxidadas (com adição de NaOH), mostrando pequenas diferenças nas intensidades das
bandas e deslocamentos dos picos máximos de absorção, que podem ser atribuídos aos efeitos
do solvente, que não foram considerados nos cálculos realizados. Além disso os valores da
diferença de HOMO LUMO das estruturas foram obtidos. Para L dopa, os resultados TD
DFT mostram condições termodinâmicas favoráveis para o mecanismo de oxidação da L
dopa, que foi pre viamente proposto na literatura. A espécie final identificada em solução foi,
entretanto, o intermediário zwitteriônico, o único com uma banda de absorção na região
visível do espectro. Dentre os três mecanismos investigados para C dopa, o mais favorável d o
ponto de vista termodinâmico foi aquele no qual a espécie final oxidada corresponde a um
intermediário zwitteriônico, apresentando em sua estrutura um novo anel aromático de cinco
membros. De modo geral, o estudo realizado nessa dissertação indica como u ma colaboração
teórica e experimental pode ser uma ferramenta útil na investigação de mecanismo de reações
envolvendo sistemas moleculares de interesse farmacológico.
Abstract
Parkins
on's disease (PD) is characterized by a decreas ing of dopamine in the brain. This
disease affectsmainly people over 60 years and its treatment is carried out using levodopa (L
dopa), which acts as a neurotransmitter , being converted into dopamine in the b rain. In the
first treatments using this drug, there were several side effects, such as nausea, vomiting and
orthostatic hypotension, which were frequent due to the conversion of L dopa into dopamine
in the peripheral regions of the brain. To overcome these effects, L dopa began to be
administered together with carbidopa (C dopa), which is an inhibitor of thedopa
decarboxylaseenzyme, which makes this conversion outside the central nervous system. The
simultaneous dosage of these two active drugs in pha rmaceutical formulations is of great
importance to optimize their therapeutic efficienc iesand to minimize their side effects. In this
work, the experimental and theoretical analyses were performed using the ultraviolet visible
(UV Vis) electron absorption spectroscopy to optimize a simple, low cost, and efficient
experimental method for the simultaneous dosage of L dopa and C dopa. In addition,
systematic analy s es based on time dependent and time independent density functional
theories (TD DFT and DFT) were conducted to determine the oxidation mechanisms of each
drug. Theoptimizedmethod consists of dissolution of L dopa and C dopa in HCl , with
subsequent addition of NaOH, which led s to oxidation of the analyzed species. The UV Vis
spectra in both cases allow ed the simultaneous dosage of active principles, providing the basis
for the theoretical investigation of the reaction mechanisms involved in the oxidation
process es of these species. Different reaction mechanisms were evaluated for L dopa and C
dopa, and the DFT and TD DFT results indicate d that the employed methodology was able to
efficiently reproduce the experimental UV Vis spectra of non oxidized (in HCl) and oxidized
with NaOH), L dopa and non C dopa showing small differences in intensities and
displ acements of the maximum absorption peaks of bands , which can be ascribed by solvent
effects, which were not taken into account in the spectrum calculations. With regard to L
dopa, the TD DFT results show ed favorable thermodynamic al conditions for oxidation
mechanism of L dopa, which has been previously proposed in the literature by Mandrakian et.
al . However, t he final species identified in solution was the zwitterionic intermediate, which
has an absorption band in the visible region. Among three investigated mechanisms for C
dopa, the most favorable thermodynamical mechanism was th at with the final oxidized
species correspond ingthe zwitterionic intermediate, where a new five membered aromatic ring
was formed . In general, the present study has indicate d that the theoretical and experimental
analyses as one useful tool in the investigation of reaction mechanisms involving molecular
systems with pharmacological interest
Descrição
Área de concentração
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
Palavras-chave
ISBN
DOI
Citação
CARDOSO, T. D. Propriedades espectroscópicas e mecanismos da oxidação da levodopa e carbidopa. 2021. 64 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) – Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2021.