Síntese de derivados de benzo[c]acridinonas e desenvolvimento de complexos de inclusão com ciclodextrina e seu potencial biológico
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Universidade Federal de Lavras
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Departamento de Química
Programa de Pós-Graduação
Programa de Pós-graduação em Agroquímica
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Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos do desesenvolvimento sustentável
Dados abertos
Resumo
As reações multicomponentes ocorrem com a adição de três ou mais componentes em um
frasco, sem a necessidade de purificação de cada intermediário. Uma classe de compostos
obtida por essa reação é as benzo[c]acridinonas, que possuem potencial em atividade
antimicrobiana e anticancerígena. Entretanto, este composto apresenta baixa solubilidade em
água. Para contornar esse problema, se propõe a obtenção de complexos de inclusão, usando
como molécula hospedeira, as ciclodextrinas. Estas possuem o formato de um tronco cônico
com polaridade diferente dentro e fora de sua estrutura, permitindo abrigar em seu interior
outras moléculas. Diante do exposto, o objetivo deste estudo foi investigar a formação dos
complexos de inclusão entre ciclodextrina e dois derivados de benzo[c]acridinona. A síntese
foi realizada partindo de três componentes: benzaldeído, α-naftilamina e dimedona (BCA1)
ou 5,5-cicloexanodiona (BCA2), que foram posteriormente caracterizados por RMN e FTIR.
A ciclodextrina foi selecionada através da cinética de inclusão. Além disso, foi verificada a
formação do complexo de inclusão no estado líquido, em que foram realizados ensaios de
isoterma de solubilidade e estudos de espectroscopia de ressonância magnética nuclear uni e
bidimensional. No estado sólido o complexo foi estudado por meio da calorimetria diferencial
de varredura e espectroscopia na região do infravermelho. Foi verificada a dissolução in vitro
das moléculas e complexos de inclusão, bem como o potencial biológico através de ensaios de
atividade de fosfolipase A2, atividade proteolítica e antibacteriana. Como resultados
observou-se que a β-CD foi a ciclodextrina mais eficiente na complexação das duas
moléculas, sendo a mesma utilizada nos outros ensaios. No estudo da formação do complexo
de inclusão no estado líquido, foi possível observar a formação de complexos poucos estáveis
indicado pela constante de associação (BCA1 Ka= 29 M-1
e BCA Ka=68 M-1
) e pelos
resultados de RMN1H. Também foi determinada a interação espacial entre os átomos da
molécula e a β-CD por ROESY-2d, observando a formação de complexo de inclusão com a
molécula BCA2 e complexo de não inclusão com a molécula BCA1. Os complexos sólidos
foram caracterizados e foram observadas poucas alterações nos espectros e perfil
calorimétrico, sugerindo a formação de sistema instáveis e que o processo de inclusão gerou
complexos instáveis, corroborando os resultados dos demais experimentos. Observou-se no
ensaio de dissolução in vitro que houve um aumento na solubilidade intrínseca da molécula
em água. As benzo[c]acrdinonas e seus complexos de inclusão demonstraram potencial in
vitro para inibir a atividade das enzimas fosfolipase A2 e protease, e potencial para inibir a
bactéria Bacillus subtilis. Foi observada a presença de uma molécula contaminante,
possivelmente derivada de reações paralelas durante a síntese. Essa molécula foi
caracterizada, sendo um xanteno, composto que interagiu com a CD na formação do
complexo com o derivado 1 (BCA1). Desta forma, foi possível obter os complexos de
inclusão e não inclusão, com melhores propriedades físico-químicas como um aumento na
dissolução da molécula em água e potencializou seus efeitos biológicos.
Abstract
Multicomponent reactions occur by adding three or more components to one vial, without the
need to purify each intermediate. One class of compounds obtained by this reaction is the
benzo[c]acridinones, which have potential antimicrobial and anticancer activity. However,
this compound has low solubility in water. To overcome this problem, it is proposed to obtain
inclusion complexes, using cyclodextrins as host molecules. These have the shape of a conical
trunk with different polarity inside and outside its structure, allowing other molecules to be
housed inside. Given the above, the aim of this study was to investigate the formation of
inclusion complexes between cyclodextrin and two benzo[c]acridinone derivatives. The
synthesis was performed starting from three components: benzaldehyde, α-naphthylamine and
dimedone (BCA1) or 5,5-cyclohexanedione (BCA2), which were later characterized by NMR
and FTIR. Cyclodextrin was selected through inclusion kinetics. In addition, the formation of
the inclusion complex in the liquid state was verified, in which solubility isotherm tests and
one- and two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy studies were performed.
In the solid state, the complex was studied using differential scanning calorimetry and
infrared spectroscopy. The in vitro dissolution of molecules and inclusion complexes was
verified, as well as the biological potential through assays of phospholipase A2 activity, and
proteolytic and antibacterial activity. It was found that β-CD was the most efficient
cyclodextrin in complexing the two molecules. This was the same cyclodextrin used in the
other assays. In the study of the formation of the inclusion complex in the liquid state, it was
possible to observe the formation of poorly stable complexes indicated by the association
constant (BCA1 Ka= 29 M-1 and BCA Ka=68 M-1) and by the results of NMR1H. The
spatial interaction between the atoms of the molecule and the β-CD was also determined by
ROESY-2d, observing the formation of an inclusion complex with the BCA2 molecule and a
non-inclusion complex with the BCA1 molecule. The solid complexes were characterized,
and few changes were observed in the spectra and calorimetric profile, suggesting the
formation of unstable systems and that the inclusion process generated unstable complexes,
corroborating the results of the other experiments. It was observed in the in vitro dissolution
assay that there was an increase in the intrinsic solubility of the molecule in water.
Benzo[c]acrdinones and their inclusion complexes demonstrated in vitro potential to inhibit
the activity of phospholipase A2 and protease enzymes, and potential to inhibit Bacillus
subtilis bacteria. The presence of a contaminating molecule was observed, possibly derived
from parallel reactions during the synthesis. This molecule was characterized as a xanthene, a
compound that interacted with CD in the formation of the complex with derivative 1 (BCA1).
In this way, it was possible to obtain the inclusion and non-inclusion complexes, with better
physicochemical properties such as an increase in the dissociation of the molecule in water
and potentiated its biological effects.
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SILVA, A. de F. Síntese de derivados de benzo[c]acridinonas e desenvolvimento de complexos de inclusão com ciclodextrina e seu potencial biológico. 2023. 134 p. Tese (Doutorado em Agroquímica)–Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2023.
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