Teste da herdabilidade multivariada aplicado a dados de famílias
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Resumo
Doenças complexas, como a síndrome metabólica, cardiopatias e Alzheimer, constituem um importante problema de saúde pública. De forma geral, as ocorrências destas doenças estão ligadas a distúrbios nos mecanismos de controle de múltiplas variáveis que se expressam de maneira conjunta. Como essas variáveis são, em geral, influenciadas por fatores genéticos e ambientais, o estudo de suas heranças é fundamental. A partir do modelo misto poligênico, Blangero et al. (2013) chegaram à primeira expressão analítica conhecida para o teste da herdabilidade de uma única variável. Esses autores procederam à decomposição espectral da matriz de parentesco (kinship), presente na estrutura de covariâncias do modelo. Nos estudos multivariados, como é o caso das doenças complexas, tal metodologia deve ser aplicada em cada variável isoladamente, pois, ainda não foram desenvolvidas metodologias similares para o caso multivariado. Diante do exposto, o presente trabalho foi realizado com o objetivo principal de desenvolver um teste estatístico para a herdabilidade multivariada. Em virtude das relações de dependência entre as variáveis, presentes nesse contexto, utilizou-se a técnica de componentes principais de herdabilidade - PCH para a geração de novas variáveis independentes. Além disso, foram utilizados estimadores MANOVA para a obtenção das estimativas das matrizes de covariância genética e ambiental. A estatística de teste desenvolvida apresentou forma analítica relativamente simples. Sua avaliação foi conduzida por meio de simulação Monte Carlo com 5000 simulações para cada cenário configurado em função das herdabilidades paramétricas, correlações e estrutura familiar. Seu desempenho foi mensurado por meio das taxas de erro tipo I e do poder. Além disso, a metodologia também foi aplicada a dados reais de famílias brasileiras do Projeto Corações de Baependi. Os resultados obtidos demonstraram que o teste proposto para a herdabilidade multivariada foi capaz de controlar, de forma eficiente, as taxas de erro tipo I em todos os cenários avaliados sob a hipótese nula (ausência de herdabilidade multivariada). Quanto ao poder, seus níveis foram elevados (próximos ou iguais a 1,00), principalmente, a partir de herdabilidades paramétricas iguais a 0,20. Comparativamente, o teste proposto, apresentou níveis de poder substancialmente maiores do que o teste obtido por Blangero et al. (2013). Assim, o teste proposto apresentou desempenho satisfatório em todas as situações avaliadas, constituindo-se como uma solução eficiente nos estudos que envolvem herdabilidade multivariada, como por exemplo, aqueles relacionados a doenças complexas.
Abstract
Complex diseases, such as the metabolic syndrome, heart diseases and Alzheimer, are an important public health problem. In general, the occurrences of these diseases are linked to disorders in the mechanisms of control of multiple variables that, through a joint action leads to their manifestation. As these variables are generally influenced by genetic and environmental factors, the study of their inheritance is fundamental. From polygenic mixed model, Blangero et al. (2013) achieved the first known analytical expression to the test of heritability of a single variable. The spectral decomposition of the kinship matrix was used by the authors. In multivariate studies, as in the case of complex diseases, this methodology can only be applied to each variable separately, since similar tests have not yet been developed for the multivariate case. From what has been stated, the present work aimed at developing a new statistical test for multivariate heritability. Due to the correlations among variables, the principal components of heritability (PCH) were used to generate new independent variables. In addition, MANOVA moments estimators were used to estimate genetic and environmental covariance matrices. The new test statistic has a relatively simple analytical form and was evaluated by Monte Carlo simulations with 5000 runs for each scenario chosen according to its parametric heritabilities, correlations and family structure. The performance was measured using type I error rate and power. This methodology also was applied using the Brazilian family data from the Baependi Heart Study. The results showed that the proposed test for multivariate heritability was able to efficiently control type I error rate in all scenarios evaluated under the null hypothesis (absence of multivariate heritability). The power levels were high in general and close to or equal to 1.00 when parametric heritabilities are equal to or greater than 0.20. The proposed test showed power levels substantially higher than the test obtained by Blangero et al. (2013) in the higher heritability univariate case. In summary, the proposed test has excellent performance in all evaluated circumstances, representing an efficient tool for use in studies that involve multivariate heritability, such as those related to complex diseases.
Descrição
Arquivo retido, a pedido do autor, até fevereiro de 2020.
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Agência de desenvolvimento
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Citação
RIBEIRO, A. de O. Teste da herdabilidade multivariada aplicado a dados de famílias. 2018. 98 p. Tese (Doutorado em Estatística e Experimentação Agropecuária)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2018.