dissertação
Development and biological application of a quantum mechanically derived force field: the case of a platinum (II) complex
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Universidade Federal de Lavras
Faculdade, Instituto ou Escola
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Departamento de Química
Programa de Pós-Graduação
Programa de Pós-Graduação em Agroquímica
Agência de fomento
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
Dados abertos
Resumo
Os metais apresentam uma grande diversidade química e biológica, e a sua utilização na
medicina foi impulsionada com a descoberta da atividade antitumoral da Cisplatina
([Pt(NH3)(Cl)]). Desde então, vários compostos à base de platina (Pt) têm sido
desenvolvidos, mas apenas dois deles (Carboplatina e a Oxaliplatina) receberam
aprovação para uso mundial pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA).
Nesse contexto, a utilização de ferramentas computacionais desempenha um importante
papel no planejamento de novos fármacos e na previsão de suas propriedades. Uma
metodologia que permite a simulação de novos fármacos em condições in vitro, é a
Dinâmica Molecular clássica (DM). Entretanto, adotar um modelo que descreva
adequadamente o sistema molecular na simulação é fundamental. Apesar disso, em
sistemas contendo metalodrogas e/ou moléculas muito conjugadas os parâmetros já
disponíveis na literatura geralmente são escassos ou podem não ser confiáveis. Nesse
sentido, um novo conjunto de parâmetros de campo de força AMBER foi desenvolvido
e validado, com base nos cálculos da teoria do funcional de densidade (DFT), para um
possível complexo anticâncer de platina (II) (cis-dicloro(2-aminometilpiridina)platina
(II) ligado ao derivado 2-(4'-aminofenil-2'-hidroxifenil)benzotizol (AHBT)). A fim de
clarear algumas discordâncias na literatura sobre a existência ou não de uma ligação
química coordenada entre o complexo de Pt e o DNA, o modelo desenvolvido foi
aplicado em duas simulações de DM: complexo de Pt ligado e não ligado ao DNA. A
validação da parametrização mostra que o novo modelo descreve adequadamente as
propriedades estruturais do complexo, estando em muito boa concordância com a
estrutura de referência quântica. Além disso, os resultados da simulação revelam uma
alta afinidade entre o sulco menor do DNA e o complexo metálico estudado. Quando
coordenado, o complexo induz mudanças conformacionais na estrutura do DNA. No
geral, é esperado que este trabalho contribua significativamente para futuras simulações
de DM de complexos de Pt em alvos biológicos, ainda não bem exploradas,
principalmente devido aos poucos parâmetros para o metal encontrados na literatura.
Abstract
The metals exhibit a great chemical and biological diversity, and their use in medicine
was increased with the discovery of the antitumor activity of cisplatin ([Pt (NH3) (Cl)]).
Since then, several Platinum-based (Pt) compounds have been developed, but only two
of them (Carboplatin and Oxaliplatin) have received approval for worldwide use by the
Food and Drug Administration (FDA). In this context, the use of computational tools
plays an important role in the design of new drugs and predicting their properties. One
methodology that allows the simulation of new drugs under in vivo conditions is the
classical Molecular Dynamics (MD). However, adopting a model that adequately
describes the molecular system in the simulation is critical. Nevertheless, for the
description of metallodrugs and/or very conjugated molecules the parameters already
available in the literature are generally scarce or may not be reliable. In this sense, a
new set of AMBER force field parameters, based on density functional theory (DFT)
calculations, has been developed, validated and applied to a possible anticancer
platinum (II) complex (cis-dichloro(2-aminomethylpyridine)platinum (II) bonded to 2-
(4'-amino2'-hydroxyphenyl)benzothiazole (AHBT)). In order to clarify some
disagreements in the literature about the existence or not of a chemical bond between
the Pt complex and DNA, the developed model was applied in two MD simulations: Pt
complex bonded to the DNA and a non-bonded system. The parameterization validation
shows that the new model adequately describes the structural properties of the complex,
being in very good agreement with the quantum reference structure. In addition, the
simulation results reveal a high affinity between the DNA minor groove and the studied
metallic complex. When coordinated, it induces conformational changes in the DNA
structure. Overall, we expect this work to contribute significantly to future MD
simulations of Pt complexes in biological targets, still not well explored mainly due to
the few metal parameters for found in the literature.
Descrição
Área de concentração
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
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DOI
Citação
PEREIRA, A. F. Development and biological application of a quantum mechanically derived force field: the case of a platinum (II) complex. 2020. 102 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) – Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2020.