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Current status and trends of acetylcholinesterase reactivators: the trimedoxime contribution
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Universidade Federal de Lavras
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Departamento de Química
Programa de Pós-Graduação
Programa de Pós-Graduação em Agroquímica
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
Dados abertos
Resumo
Compostos Organofosforados são compostos com alto potencial de toxicidade em diversos seres vivos, especialmente em humanos. Essa classe de compostos age no sistema nervoso, inibindo a ação da acetilcolinesterase, enzima responsável pela hidrólise do neurotransmissor acetilcolina, processo natural que controla o fim da estimulação dos receptores, controlando a transmissão de impulsos nervosos. Com a inibição da acetilcolinesterase não ocorre a interrupção da interação dos receptores nervosos com a acetilcolina, gerando uma superestimulação desses, resultando em problemas de controle e coordenação de contrações musculares, conhecida como crise colinérgica. A falta de controle das contrações musculares compromete diversos sistemas do organismo, em casos de intoxicação aguda em especial o sistema respiratório, levando o indivíduo à morte por parada cardiorrespiratória. Apesar dos conhecidos riscos à saúde por parte dos compostos organofosforados, eles estão presentes na sociedade sendo amplamente utilizados na agricultura e veterinária no controle de várias classes de pestes. Além disso, ao longo da história, compostos organofosforados foram extensamente estudados e utilizados como armas químicas, sendo constatado seu uso em conflitos militares e atentados terroristas. Tendo isso em mente, a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de antídotos para a intoxicação por esses compostos é uma demanda atual, uma vez que as atuais drogas são em geral específicas para determinados organofosforados e não existe um antídoto de amplo espectro. Este trabalho é composto por dois artigos, sendo o primeiro uma revisão bibliográfica das principais contribuições no campo da reativação da acetilcolinesterase inibida, através de diferentes classes de reativadores nos anos recentes. O segundo artigo consiste no estudo teórico, através de ferramentas de modelagem computacional do processo de reativação da acetilcolinesterase inibida tanto por representantes de armas químicas como por pesticidas, pela Trimedoxima, sendo observado bom potencial para a reativação da enzima inibida por VX. Além disso, são discutidas as contribuições dos parâmetros termodinâmicos que governam o processo de reativação por esta oxima, tendo como objetivo avançar no entendimento do processo de reativação da acetilcolinesterase inibida por diferentes organofosforados na busca por um reativador de amplo espectro.
Abstract
Organophosphorus compounds are compounds with high potential for toxicity in many living beings, especially in humans. These compounds class acts on the nervous system, inhibiting the acetylcholinesterase function, the enzyme responsible for the hydrolysis of the neurotransmitter acetylcholine, a natural process that controls the end of receptors ́ stimulation, controlling the nerve impulses transmission. With the acetylcholinesterase inhibition, there is no interruption of the nerve receptors interaction with acetylcholine, generating an overstimulation of these, resulting in control and coordination of muscles contractions trouble, known as cholinergic crisis. The lack of muscle contractions control compromises several body systems, in cases of acute intoxication, especially the respiratory system, leading the individual to death due to cardiorespiratory arrest. Despite the known health risks of organophosphorus compounds, they are present in society and are widely used in agriculture and veterinary medicine on several classes of pests controlling. In addition, throughout history, organophosphorus compounds have been extensively studied and used as chemical weapons, and their use has been confirmed in military conflicts and terrorist attacks. Bearing this in mind, the need for research and development of antidotes for intoxication by these compounds is a current demand, since current drugs are generally specific for certain organophosphorus and there is no broad- spectrum antidote. This work consists of two articles, the first being a literature review of main contributions in the inhibited acetylcholinesterase reactivation field, through different reactivators classes in recent years. The second article consists on the theoretical study, through computational modeling tools, of acetylcholinesterase inhibited reactivation process by both chemical weapons and pesticides representatives, through Trimedoxime, with results showing a good reactivation potential for the enzyme inhibited by VX. Furthermore, the thermodynamics parameters that govern the reactivation process contributions, through Trimedoxime, were discussed, aiming to advance in the understanding of the acetylcholinesterase inhibited reactivation process by different organophosphorus in the search for a broad-spectrum reactivator.
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POLISEL, D. A. Current status and trends of acetylcholinesterase reactivators: the trimedoxime contribution. 2022. 86 p. Tese (Doutorado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2022.