dissertação
Estudos de QSAR dependente do receptor em ativadores da proteína Glucoquinase
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Resumo
Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disorder resulting from complete failure or insulin resistance. There are many types of diabetes, with the predominant form in 90-95% of cases being Type 2 Diabetes (T2DM). This type occurs mainly in adult life and has sedentariness as its main aggravating factor. The medications for controlling T2DM have several side effects and they are inefficient when used over long periods of time. Aiming to propose new candidates for anti-diabetic drugs, we studied 54 glucokinase protein (GK) activators, an enzyme that catalyzes glucose phosphorylation and is, therefore, an important piece in controlling plasma glucose homeostasis by means of the quantitative structure-activity relationship receptor dependent (4D-QSAR RD) methodology. The conformations obtained by molecular dynamics simulation were superimposed according to the twelve alignments tested in a virtual three-dimensional box comprised by 2Å cells. The models were generated by the technique that combines genetic algorithms (GA) and partial least squares (PLS). The best alignment generated models with determination coefficient (R2) between 0.674 and 0.743 and cross-validation (Q2) between 0.509 and 0.610, indicating good predictive capacity. Model 1 of the best alignment was chosen for presenting the lowest LOF (lack-of-fit) value. This model provided important information for the rational design of new glucokinase activators such as the presence of an aromatic group such as pyridine and an electronegative group such as trifluoromethyl in the molecule. It was possible to propose compounds such as P1, P2 and P3, which, according to equation generated, present higher activity than that presented for the studied compounds, thus being promising anti-diabetics prototypes.
O Diabetes Mellitus (DM) é um distúrbio metabólico resultante da falta absoluta ou resistência à insulina. Existem vários tipos de diabetes, sendo que a forma predominante em 90-95% dos casos é o diabetes tipo 2 (DM2). Este ocorre, principalmente, na fase adulta e tem o sedentarismo como principal fator agravante. Os medicamentos existentes para o controle do DM2 possuem vários efeitos colaterais e uma ineficiência quando utilizado por longos períodos. Objetivando-se propor novos candidatos a fármacos antidiabéticos, estudaram-se 54 ativadores da proteína glucoquinase (GQ), uma enzima que catalisa a fosforilação da glicose e, portanto, é uma peça importante no controle da homeostase da glicose plasmática, por meio da metodologia de relação quantitativa estrutura-atividade dependente do receptor (QSAR-4D DR). As conformações obtidas por simulação de dinâmica molecular foram sobrepostas, de acordo com os doze alinhamentos testados, em uma caixa virtual tridimensional composta por células de 2 Å. Os modelos foram gerados pela técnica que combina algoritmos genéticos (GA, do inglês Genetic Algorithm) e mínimos quadrados parciais (PLS, do inglês Partial Least Square). O melhor alinhamento gerou modelos com coeficiente de deteminação (R2) entre 0,674 e 0,743 e de validação cruzada (Q2) entre 0,509 e 0,610, indicando uma boa capacidade preditiva. O modelo 1 do melhor alinhamento foi escolhido por apresentar o menor valor de LOF (do inglês lack-of-fit). Esse modelo forneceu informações importantes para o desenho racional de novos ativadores glucoquinase, como a presença de um grupo aromático como a piridina e de um grupo eletronegativo como o triflúormetil na molécula. Foi possível propor compostos como P1, P2 e P3, que, de acordo com a equação gerada, possuem uma atividade maior que a apresentada para os compostos estudados, portanto são promissores protótipos antidiabéticos.
O Diabetes Mellitus (DM) é um distúrbio metabólico resultante da falta absoluta ou resistência à insulina. Existem vários tipos de diabetes, sendo que a forma predominante em 90-95% dos casos é o diabetes tipo 2 (DM2). Este ocorre, principalmente, na fase adulta e tem o sedentarismo como principal fator agravante. Os medicamentos existentes para o controle do DM2 possuem vários efeitos colaterais e uma ineficiência quando utilizado por longos períodos. Objetivando-se propor novos candidatos a fármacos antidiabéticos, estudaram-se 54 ativadores da proteína glucoquinase (GQ), uma enzima que catalisa a fosforilação da glicose e, portanto, é uma peça importante no controle da homeostase da glicose plasmática, por meio da metodologia de relação quantitativa estrutura-atividade dependente do receptor (QSAR-4D DR). As conformações obtidas por simulação de dinâmica molecular foram sobrepostas, de acordo com os doze alinhamentos testados, em uma caixa virtual tridimensional composta por células de 2 Å. Os modelos foram gerados pela técnica que combina algoritmos genéticos (GA, do inglês Genetic Algorithm) e mínimos quadrados parciais (PLS, do inglês Partial Least Square). O melhor alinhamento gerou modelos com coeficiente de deteminação (R2) entre 0,674 e 0,743 e de validação cruzada (Q2) entre 0,509 e 0,610, indicando uma boa capacidade preditiva. O modelo 1 do melhor alinhamento foi escolhido por apresentar o menor valor de LOF (do inglês lack-of-fit). Esse modelo forneceu informações importantes para o desenho racional de novos ativadores glucoquinase, como a presença de um grupo aromático como a piridina e de um grupo eletronegativo como o triflúormetil na molécula. Foi possível propor compostos como P1, P2 e P3, que, de acordo com a equação gerada, possuem uma atividade maior que a apresentada para os compostos estudados, portanto são promissores protótipos antidiabéticos.
Abstract
Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disorder resulting from complete failure or insulin resistance. There are many types of diabetes, with the predominant form in 90-95% of cases being Type 2 Diabetes (T2DM). This type occurs mainly in adult life and has sedentariness as its main aggravating factor. The medications for controlling T2DM have several side effects and they are inefficient when used over long periods of time. Aiming to propose new candidates for anti-diabetic drugs, we studied 54 glucokinase protein (GK) activators, an enzyme that catalyzes glucose phosphorylation and is, therefore, an important piece in controlling plasma glucose homeostasis by means of the quantitative structure-activity relationship receptor dependent (4D-QSAR RD) methodology. The conformations obtained by molecular dynamics simulation were superimposed according to the twelve alignments tested in a virtual three-dimensional box comprised by 2Å cells. The models were generated by the technique that combines genetic algorithms (GA) and partial least squares (PLS). The best alignment generated models with determination coefficient (R2) between 0.674 and 0.743 and cross-validation (Q2) between 0.509 and 0.610, indicating good predictive capacity. Model 1 of the best alignment was chosen for presenting the lowest LOF (lack-of-fit) value. This model provided important information for the rational design of new glucokinase activators such as the presence of an aromatic group such as pyridine and an electronegative group such as trifluoromethyl in the molecule. It was possible to propose compounds such as P1, P2 and P3, which, according to equation generated, present higher activity than that presented for the studied compounds, thus being promising anti-diabetics prototypes.
Descrição
Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de concentração em Química/Bioquímica, para a obtenção do título de Mestre.
Área de concentração
Química/Bioquímica
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
ISBN
DOI
Citação
ASSIS, T. M. de. Estudos de QSAR dependente do receptor em ativadores da proteína Glucoquinase. 2015. 89 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2015.