dissertação
Interações intramoleculares que contribuem para a preferência conformacional da difenidramina bioativa: manifestação do efeito gauche
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS
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Programa de Pós-Graduação
DQI - Departamento de Química
Agência de fomento
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
Dados abertos
Resumo
Diphenhydramine is used as an antihistamine to treat common symptoms of the flu. It is normally commercialized as a salt (hydrochloride) and both the neutral and protoned forms exhibit the O-C-C-N fragment, which is capable of experiencing the gauche effect. The conformational isomerism of these forms was analyzed by means of theoretical calculations and nuclear magnetic resonance. The results indicated the predominance of the gauche conformation for the cation and neutral forms. The protoned form, in addition to being stabilized by antiperiplanar hyperconjugative interactions of the C-H*C-O and C-H*C-N type (as also occurs in the neutral form), is also stabilized by electrostatic interactions between O and N+ and by intramolecular hydrogen bond of the N+HO type, according to AIM calculations conducted for the most stable conformer. For the neutral form, there is a measurable population of about 10% of anti conformers. The theoretical and experimental data of coupling constants (3JH,H in Hz) also indicate the gauche conformation as predominant. The most stable structure for the neutral form corresponds to the bioactive structure, which is bound to the histamine methyltransferase enzyme, available in the protein data bank (PDB). Because of the conformational similarity between the calculated and experimental diphenhydramine geometries, we suggest that antiperiplanar hyperconjugative interactions contribute for the conformational stability of bioactive diphenhydramine, in addition to the induced fit by the protein active site.
A difenidramina é usada como um anti-histamínico e trata sintomas comuns da gripe. Normalmente, a difenidramina é comercializada como sal (cloridrato) e ambas as formas, neutra e protonada, exibem o fragmento O-C-C-N, que é passível de exibir o efeito gauche. O isomerismo conformacional dessas formas foi avaliado por meio de cálculos teóricos e ressonância magnética nuclear. Os resultados indicaram a predominância da conformação gauche, para as formas de cátion e neutra. A forma protonada, além de ser estabilizada por interações hiperconjugativas antiperiplanares do tipo C-H*C-O e C-H*C-N (assim como a forma neutra), também é estabilizada por interações eletrostáticas entre O e N+ e por ligação de hidrogênio intramolecular do tipo N+HO, segundo cálculos de AIM efetuados para o confôrmero mais estável. Para a forma neutra, há uma população mensurável de confôrmeros anti, cerca de 10%. Os dados teóricos e experimentais de constante de acoplamento (3JH,H em Hz) também apontam a conformação gauche como predominante. A estrutura mais estável da forma neutra corresponde à estrutura bioativa, a qual se encontra ligada à enzima histamina metiltransferase, disponível no banco de dados de proteínas (PDB). Em razão da similaridade estrutural entre as geometrias calculadas e experimentais da difenidramina, sugere-se que interações hiperconjugativas antiperiplanares contribuem para a estabilidade conformacional da difenidramina bioativa, além do encaixe induzido pelo sítio ativo da proteína.
A difenidramina é usada como um anti-histamínico e trata sintomas comuns da gripe. Normalmente, a difenidramina é comercializada como sal (cloridrato) e ambas as formas, neutra e protonada, exibem o fragmento O-C-C-N, que é passível de exibir o efeito gauche. O isomerismo conformacional dessas formas foi avaliado por meio de cálculos teóricos e ressonância magnética nuclear. Os resultados indicaram a predominância da conformação gauche, para as formas de cátion e neutra. A forma protonada, além de ser estabilizada por interações hiperconjugativas antiperiplanares do tipo C-H*C-O e C-H*C-N (assim como a forma neutra), também é estabilizada por interações eletrostáticas entre O e N+ e por ligação de hidrogênio intramolecular do tipo N+HO, segundo cálculos de AIM efetuados para o confôrmero mais estável. Para a forma neutra, há uma população mensurável de confôrmeros anti, cerca de 10%. Os dados teóricos e experimentais de constante de acoplamento (3JH,H em Hz) também apontam a conformação gauche como predominante. A estrutura mais estável da forma neutra corresponde à estrutura bioativa, a qual se encontra ligada à enzima histamina metiltransferase, disponível no banco de dados de proteínas (PDB). Em razão da similaridade estrutural entre as geometrias calculadas e experimentais da difenidramina, sugere-se que interações hiperconjugativas antiperiplanares contribuem para a estabilidade conformacional da difenidramina bioativa, além do encaixe induzido pelo sítio ativo da proteína.
Abstract
Diphenhydramine is used as an antihistamine to treat common symptoms of the flu. It is normally commercialized as a salt (hydrochloride) and both the neutral and protoned forms exhibit the O-C-C-N fragment, which is capable of experiencing the gauche effect. The conformational isomerism of these forms was analyzed by means of theoretical calculations and nuclear magnetic resonance. The results indicated the predominance of the gauche conformation for the cation and neutral forms. The protoned form, in addition to being stabilized by antiperiplanar hyperconjugative interactions of the C-H*C-O and C-H*C-N type (as also occurs in the neutral form), is also stabilized by electrostatic interactions between O and N+ and by intramolecular hydrogen bond of the N+HO type, according to AIM calculations conducted for the most stable conformer. For the neutral form, there is a measurable population of about 10% of anti conformers. The theoretical and experimental data of coupling constants (3JH,H in Hz) also indicate the gauche conformation as predominant. The most stable structure for the neutral form corresponds to the bioactive structure, which is bound to the histamine methyltransferase enzyme, available in the protein data bank (PDB). Because of the conformational similarity between the calculated and experimental diphenhydramine geometries, we suggest that antiperiplanar hyperconjugative interactions contribute for the conformational stability of bioactive diphenhydramine, in addition to the induced fit by the protein active site.
Descrição
Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras, como parte das exigências do Programa de Pós-Graduação em Agroquímica, área de concentração em Química/Bioquímica, para a obtenção do título de Mestre.
Área de concentração
Química/Bioquímica
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
ISBN
DOI
Citação
REZENDE, F. M. P. de. Interações intramoleculares que contribuem para a preferência conformacional da difenidramina bioativa: manifestação do efeito gauche. 2015. 70 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2015.