Metastable states and spectroscopic parameters of PI3K enzyme inhibitors: biased simulations and quantum calculations for early cancer diagnosis
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Universidade Federal de Lavras
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Instituto de Ciências Naturais – ICN
Programa de Pós-Graduação
Programa de Pós-Graduação em Agroquímica
Agência de fomento
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG)
Tipo de impacto
Áreas Temáticas da Extenção
Objetivos de Desenvolvimento Sustentável
Dados abertos
Resumo
Em todo o mundo, o câncer afeta a vida de diversas pessoas. Não apenas com sintomas graves,
podendo levar ao óbito do paciente, mas também por apresentar tratamentos de alto custo. Uma
das grandes contribuições para a problemática apresentada reside no fato de que o diagnóstico
precoce desta doença é de grande complexidade, diminuindo as chances de um tratamento ou
intervenção bem sucedida. Assim sendo, o uso de sondas espectroscópicas, como os senso-
res fluorescentes, em exames clínicos de imagem, se mostram como uma boa estratégia a fim
de aprimorar o diagnóstico em estágio inicial da enfermidade mencionada. Atualmente, existe
uma gama de moléculas disponíveis para tal tarefa, sendo elas baseadas em fenômenos fotofí-
sicos como a Transferência Intramolecular de Prótons no Estado Excitado (ESIPT). Entretanto,
pouco se estuda sobre os efeitos de estados metaestáveis de sensores na fluorescência ESIPT.
Dessa maneira, o estudo apresentado visou investigar como conformações em estado de não
equilíbrio afetam a fluorescência ESIPT da molécula 2-(2’-hidroxi-4’-aminofenil)benzotiazol
(HABT), um composto da classe dos fenilbenzotiazóis (PBTs). Para isso, três simulações de
Dinâmica Molecular (DM) enviesadas foram performadas, de forma a obter arquivos de traje-
tória para posterior análise utilizando a Análise de Componentes Principais (PCA). Os três sis-
temas estudados foram: HABT no vácuo (1), HABT em água (2) e HABT ancorado na proteína
PI3K em água (3). Com isso, foi observado como o solvente e a ancoragem em proteína mar-
cadora afetam o acesso de estados metaestáveis do HABT, em que estes foram caracterizados
em termos conformacionais. Foi observado que, em um estado de não equilíbrio e conside-
rando as interações entre a molécula HABT e a proteína PI3K, a maior parte das conformações
acessadas mantiveram sua performance no ESIPT. Portanto, ao se trazer a complexidade de não
equilíbrio para a modelagem de um sistema biológico, sendo esta de grande importância no
desenvolvimento de novos fármacos, o estudo foi capaz de elucidar a performance do sensor
proposto para um diagnóstico precoce de câncer. Em suma, o presente trabalho contribui de
maneira significativa na busca por soluções para o câncer, em que mostrou ser possível a utili-
zação da abordagem complexa de não equilíbrio na proposição de sensores fluorescentes para
o diagnóstico de doenças.
Abstract
Cancer affects the life of many people worldwide. Not only by the severe symptoms, which
can lead the patient to death, but also due to the high cost of the treatments. One of the major
contributions for the presented problem lies in the fact that the early diagnosis of the mentioned
disease is of great complexity, reducing the chances of a successful treatment or intervention.
Hence, the use of spectroscopic probes, like fluorescent sensors, with imaging clinical exami-
nation, shows to be a good strategy for enhancing the early stage diagnosis of the mentioned
illness. Nowadays, there is a range of molecules available for such a task, being based on pho-
tophysical phenomena like the Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT). Despite
that, there are few works studying metastable states effects on the ESIPT fluorescence. There-
fore, the present study main goal was to investigate how different conformations in a state of no-
nequilibrium affects the ESIPT fluorescence of the 2-(2’-hidroxi-4’-aminophenyl)benzothiazole
(HABT), a molecule of the class of the phenylbenzothiazoles (PBTs). Thereunto, two biased
MD simulations were carried out, obtaining the trajectory files for further analysis with the Prin-
cipal Component Analysis (PCA). The three systems studied were: HABT only (1), HABT in
water reservoir (2) and HABT anchored in protein PI3K in the presence of water (3). Therewith,
it was observed how the solvent and protein anchoring affects the access of metastable states of
the HABT molecule, in which they were characterized in conformational terms. It was observed
that, by considering a nonequilibrium state and the interactions between the HABT molecule
with PI3K protein, the most part of the accessed conformations were capable of performing
the ESIPT process. Therefore, by bringing the complexity of a nonequilibrium approach for
modelling a biological system, being this perspective of great importance in modern drug de-
velopment, the present study sheds light on the performance of the proposed sensor in early
cancer diagnosis. In that regard, the present work significantly contributes to the search for bet-
ter solutions for cancer disease, in which it was shown to be possible to use the nonequilibrium
approach in order to propose new fluorescent sensors for disease diagnosis.
Descrição
Arquivo retido, a pedido do(a) autor(a), até setembro de 2025.
Área de concentração
Agência de desenvolvimento
Palavra chave
Marca
Objetivo
Procedência
Impacto da pesquisa
Resumen
Palavras-chave
Câncer, Simulação de dinâmica molecular, Excited State Intramolecular Proton Transfer (ESIPT), Estados metaestáveis, Sondas espectroscópicas, Sensores fluorescentes, Fenilbenzotiazóis, 2-(2’-hidroxi-4’-aminophenyl)benzothiazol (HABT), Metastable states, Spectroscopic probes, Fluorescent sensors, Phenylbenzothiazoles
ISBN
DOI
Citação
SANTOS, R. M. Metastable states and spectroscopic parameters of PI3K enzyme inhibitors: biased simulations and quantum calculations for early cancer diagnosis. 2024. 85 p. Dissertação (Mestrado em Agroquímica) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2024.
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